盘点固体制剂研发中五大药物水分的检查方法

medicilon

药品是人类赖以生存和社会发展的基础，事关人民生命健康安全。在固体制剂研发中，有的药物需要经水处理，有的需要加入一定量的液体辅料，如果操作不当，会影响制剂的品质和硬度，同时还存在一定的安全隐患，因此检查药物制剂中的水分的含量是至关重要的。有的企业为了除去制剂中的水分，可谓是花了不少心思和代价，然而换来的却是产品最多保质几个月的结果。

由于药物水分含量的多少，对药物制剂的稳定性、理化性状及生理作用等都可能产生影响，所以多数原料药及固体制剂研发中的质量标准都规定有水分检查项。美迪西提供新药研发外包服务，其拥有片剂、注射剂、胶囊剂、颗粒剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、凝胶剂、糖浆剂、酊剂、口服液体制剂等制剂工艺研究和质量研究常用的设备和仪器，以及口服固体制剂GMP中试车间，还具有开发缓控释制剂、纳米制剂、脂肪乳剂等新技术研发能力。

常用的药物水分检测方法主要有以下几种。

1、费休氏法

根据碘和二氧化硫在吡啶和甲醇溶液中与水起定量反应的原理测定水分，本法可适用任何可溶解于费休氏试液但不与费休氏试液起化学反应的药品的水分测定，故对遇热易破坏的样品仍能用本法测定。测定时先将样品在规定的溶剂中溶解后滴定，通常情况下样品中所有水分均释放到溶剂中，所以测定结果包括吸附水和结合水两部分。

但应当注意：一些氧化剂如铬酸盐,还原剂如硫代硫酸盐以及其它能与试液生成水的化合物会干扰测定；有些羰基化合物对此法也有干扰：活泼的醛和酮与试剂中的甲醇反应生成缩醛和水，造成检查结果偏高。　

2、干燥失重测定法

药品的干燥失重，系指药品在规定的条件下干燥后所减失重量的百分率，主要指水分、结晶水及其它挥发性物质，从减失的重量和取样量计算供试品的干燥失重。干燥失重法测定的是样品在常压或减压的条件下经干燥后所减失的重量，减失部分除有极小量的有机溶剂外主要是水分。

该方法能够准确测定大部分药品的水分含量，但当样品中含有结晶水，尤其是当结晶水与药物分子结合紧密时，测定的结果往往不是样品中水的总量，而只是吸附水。

3、热重分析法

热重法又称为热失重法，是在程序控制温度下，测量物质重量与温度关系的一种技术。通常情况下，本法适用于药物结晶水的测定和贵重药物（样品用量较小）或在空气中易氧化药物的干燥失重的分析。同干燥失重测定法一样，该方法也是利用加热使样品失重，只是利用程序控制温度，优点在于其测定时所需样品的量较小，分析时间较短，数据处理更方便，获得的信息量大。但当结晶水与药物分子结合的非常紧密时，结晶水在药物熔融分解时才释放，此时的测定结果易造成样品中不含结晶水的假象。

4、差示扫描量热法

该法是在程序控制温度下测量输给待测物质与参比物的能量差与温度(或时间)关系的一种技术，当样品中含有结晶水时，其图谱中通常会出现明显的吸热峰。但在结晶水与样品分子结合紧密时，结晶水的吸热峰有可能与样品熔融吸热峰相重叠。

5、单晶X-射线衍射法

能够准确确定该晶型下样品中是否结合结晶水，以及结合的方式，但缺点在于单晶的制备难度大，耗时长，有时甚至无法获得单晶，因此该方法具有一定的局限性。

综上所述，建议常规水分测定方法的选择时遵循下列原则：

（1）当样品易溶于甲醇或吡啶，且不干扰滴定时，首选费休氏法；

（2）如果常规试验条件下费休氏法不适合测定该品种的水分，可以考虑干燥失重测定法，但在方法学研究时，建议采用费休氏法、热重分析法、差示扫描量热法，并结合文献报道进行综合分析和验证；

（3）对于全新结构的药物，建议进行单晶X－射线分析，确认样品中水分的结合方式，以便为后期的质量研究、稳定性研究和生理活性研究提供确切的化学结构基础。