对已上市化学仿制药注射剂一致性评价技术要求的解读

冠翎梦

对已上市化学仿制药注射剂一致性评价技术要求的解读


作者：莜竹  
来源：药研


　　一、注射剂一致性评价的政策制定依据及核心内容


　　1.政策依据：2017年10月08日中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》


　　解读：由中共中央和国务院办公厅联合发布，继续由国家层面推动医药的改革。


　　2.核心内容：


　　2.1加快上市审评审批


　　2.1.1严格药品注射剂审评审批


　　口服满足临床需求的不批准注射剂上市，肌肉注射满足的不批准静脉注射。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。


　　解读：明确了用药原则：可口服不注射，能肌肉不静脉!特别提出整顿小水针、大输液、冻干三者互改品种，无明显临床优势的不予批准。突出了临床需求和剂型合理性是关键!


　　2.2加强药品医疗器械全生命周期管理


　　•(二十五)开展药品注射剂再评价。根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5至10年左右时间基本完成。


　　•上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成份、作用机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性和质量可控性。通过再评价的，享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。


　　解读：已上市的注射剂用5至10年左右时间开展再评价，确定其是否有必要继续存在;通过者享受优惠政策


　　二、化学药品注射剂及一致性评价的技术要求及解读


　　1. 技术要求依据


　　1.1仿制药质量与疗效一致性评价办公室2017年12月22日发布的《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)


　　1.2 国食药监注[2008]7号 2008年01月10日发布的“关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知”中的附件1：化学药品注射剂基本技术要求(试行)


　　2.注射剂再评价和一致性评价的定义和区分点


　　2.1征求意见稿的内容


　　•第一条、申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。


　　•第二条、已上市注射剂属于具有完整和充分的安全性、有效性数据的，或被FDA橙皮书收载的，按本技术要求选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。申报资料格式和内容参照CTD格式要求进行整理。


　　•第三条、已上市注射剂不具有完整和充分的安全性、有效性数据的，开展药品再评价。药品上市许可持有人根据注射剂药品科学进步情况、批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，对其安全性、有效性和质量可控性进行再评价工作，具体办法另行发布。


　　解读：


　　①前3条是明确了每个品种评价的战略方向。


　　②国外的注射剂属于使用严格受限的“小众”品种，需要弄清楚当初原研药上市的背景和原因，现代是否仍然适宜临床使用。否则属于立项有问题将不予批准!


　　——即不是国外上市的、国内已批准上市的都可以继续存在!


　　③完整和充分的安全性、有效性数据是指：


　　A、可以通过公开的查询方式获得原研药批准上市前开展的完整药理毒理，正式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验(最好是盲法)。


　　B、现行上市说明书的文献资料，最起码说明书上得有较为详细的上述资料。


　　C、美欧日等国家的药品管理机构公开的审评资料。


　　D、由知识产权所有人授权使用的上述资料及授权证明材料。


　　E、无上述资料但收入橙皮书的可以承认有同样地位。


　　•---非法渠道获得者不算;


　　•---临床应用类的文献不算。


　　④个别品种及非西方发达国家/或地区上市者(巴西等南美国家、韩国、台湾、香港、印度等东南亚)、国内以前早期上市大多数特有品种，大多无上述资料，将不被认可，需要开展“再评价”，具体评价办法待SFDA另行发布。


　　推测：


　　①评价说明注射给药途径的合理性和临床必需性。


　　②进行药学方面的合理性再研究，以及标准提高的研究工作。


　　③如国内上市时有较为全面的安全性、有效性试验资料，以及四期临床资料，可以作为上市证据。估计绝大部分没有!


　　④进行与给药途径相关的药理毒理研究和临床有效性验证试验，并充分评估上市以来临床使用的安全性问题，证明立项可行性。


　　⑤根据研究结果，确定是否继续批准!


　　3、注射剂剂型选择的必要性、合理性及剂型选择评价原则


　　3.1必要性和合理性


　　①药物的理化性质、稳定性和生物学特性决定了是否适宜做，以及做什么剂型


　　②临床治疗的需要。通常是需要快速起效的急救治疗等的药物-遵循用药原则!


　　③临床用药的顺应性：医生和患者两方面考虑


　　④制剂工业化生产的可行性及生产成本等


　　3.2 注射剂的分类及不同剂型选择的合理性


　　3.2.1分类：大容量注射剂(50ml及以上)、小容量注射剂(20ml及以下)以及粉针剂(冻干和无菌粉)三种剂型


　　3.2.2剂型选择原则


　　误区：把固体制剂一致性评价做成了溶出度一致性评价!注射剂一致性评价做成有关物质一致性评价!


　　①各种剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等，从中选择最优剂型


　　解读：需要运用综合性评估思维理解和选择，注射剂最主要的核心是无菌保证水平!!


　　②对于国内外已上市的注射剂，根据当前对注射剂不同剂型选择合理性的认知，如已上市剂型为最优剂型，研制产品一般应首选已上市剂型;如已上市剂型不是最优剂型，则不宜再仿制该剂型。


　　③对于国内外均未上市的注射剂，或依据国内外已上市注射剂改变剂型的产品，在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平考虑，剂型选择尚应遵循以下原则：


　　a. 首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺，并保证SAL≤10-6。


　　b. 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。


　　c. 大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。


　　④现实情况的严重性：“三改品种”是中国药品研发、注册历史上最不讲科学性的典型事件之一，批准上市了一大批不合理的注射剂品种!应该是此次属于“被清理”范畴的重点。


　　新的规定提高到需要有临床优势，但已上市品种绝大部分属于立项不合理，此类制剂要做出“临床优势”几乎不可能!


　　三、征求意见稿的相关内容及解读


　　仿制药质量与疗效一致性评价办公室2017年12月22日发布《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》第十条、改规格、改剂型、改盐基注射剂一致性评价的基本考虑


　　1.改规格注射剂


　　1.1技术要求：改规格注射剂系指该规格在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同规格参比制剂的注射剂。


　　1.2首先应结合原研药品规格的上市情况，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。注射剂规格应在其使用说明书规定的用量范围内，在适应症相同的情况下，不得改变注射剂原批准的用法用量或适用人群，其规格一般不得小于单次最小给药剂量，也不得大于单次最大给药剂量。


　　1.3已上市药物规格确定的一般原则


　　1.3.1产品规格应根据说明书中规定的用法用量，从方便临床用药、满足临床用药需要的角度确定，并应符合国家有关规定。


　　①国内外已上市注射剂，应选择已上市同剂型的相同规格。


　　②仿制国内外已上市产品同时增加规格、改变剂型产品的规格选择、对已上市产品增补规格的，应符合以下要求：


　　a.所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。


　　b.所选规格一般应为常规规格(如小容量注射液体积常规为1、2、5、10、20ml;大容量注射液体积常规为50、100、250、500ml等)。但参比制剂为特殊规格的，保持与其一致。如其为6ml、7ml等。


　　c.所选规格应为临床必需，且能方便医生、护士、病人用药及药剂科对药品的管理。


　　d.对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应进行安全有效性的系统评价。


　　1.3.2安全性和药效与体内药物暴露量相关，不可以随意改变。


　　1.3.3改规格的合理性不包括按照体重计算给药量的情况。


　　2.改剂型注射剂


　　2.1技术要求：改剂型注射剂是指该剂型在美国、欧盟或日本均未获准上市，或无法确定同剂型参比制剂的注射剂。


　　2.2大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的，应具有明显的临床优势。


　　解读：


　　①小水针改冻干：基本是“死路一条”!


　　---稳定性方面的合理性。可能有个别品种存在原有水针稳定性有问题而没有发现-如低含量高毒性杂质等。


　　---由终端灭菌改为过滤除菌，无菌保证水平降低-


　　---由无菌生产改为冻干工艺，无菌保证水平等同，但无临床优势。


　　举例：前列地尔注射液改冻干微乳剂


　　②冻干改小水针或大输液


　　因API存在稳定性问题才做成冻干粉针，除少有的确有需要外，通过特殊辅料、工艺达到改善稳定性问题，绝大部分基本不可能解决稳定性问题!且基本没有必要解决因稳定性所致的剂型选择，因技术难度和生产成本几乎不太可能低于冻干。


　　③小水针和大输液的互改


　　---适应症问题


　　---用法用量问题


　　---无菌保障和热源控制的差异性及风险程度


　　•---生产成本


　　---运输成本


　　---使用便利性和污染风险


　　3.改盐基注射剂基本是“死路一条”!


　　3.1技术要求：改盐基注射剂系指注射剂中活性成分的盐基与参比制剂不一致的注射剂，包括改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属离子，对游离形式药品成盐或把成盐药品改为游离形式等。


　　3.2需从药品的理化性质、生物学特性、临床需要等方面分析论证改盐基注射剂的科学性、合理性和必要性，改盐基注射剂应具有明显的临床优势。


　　3.3药学研究均要求与被改盐基药品对照，进行对比试验，并对改盐基药品与被改盐基药品在各项目的异同与优劣进行评价。改盐基注射剂应与被改盐基注射剂的参比制剂质量相当。


　　解读：


　　---原研的盐基不一定是“最优”，但通常很难获得比其更优的盐基，几乎都是比其“差”。


　　---盐基的改变通常会带来理化性质、生物学方面的各种问题。如钠盐改钾盐，一般刺激性(疼痛感)显著增加。


　　---不太可能有临床优势


　　四、参比制剂的选择


　　作为参比制剂的原研产品应具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据，符合以上要求的，建议企业按以下顺序选择参比制剂：


　　(一)首选国内上市的原研药品;如原研药品国内未上市，应选择欧美日已上市的原研药品(对于多个国家/地区的，建议依次选择在美国、欧盟和日本已批准上市的)。如果原研药品在国外上市的处方不一致，申请人按照现有技术要求进行评估，选择更合理的原研药品。


　　(二)在原研企业停止生产的情况下，可选择美国橙皮书标识为RS的药品。


　　(三)对参比制剂选择有疑义的(专利问题除外)，可与总局一致性评价办公室讨论确定。


　　解读：


　　①是选择参比制剂的指导性意见。


　　②原研无进口，原研多国有上市者，选择次序是美、欧、日。


　　③原研多国上市且处方不一致者，对各个上市品按照现有的技术要求和规范进行全面的质量对比，选择“最合理者”。


　　a.并不一定是“杂质最低者”!需要全面、综合评价。


　　b.如有关物质VS刺激性：某品种在pH2-3最为稳定，但肌肉注射和静脉滴注刺激性高，且治疗上需要多次使用;而pH3-4虽然杂质偏高，但毒性并不大，安全性可接受。如何认定?


　　c.如有关物质VS不溶性微粒等。


　　五、处方工艺技术要求


　　1. 处方


　　注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%-105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂(含常规的pH调节剂)或抗氧剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。


　　辅料的浓度或用量需符合FDA IID数据库限度要求，或提供充分依据。


　　过量投料(overage):建议参考ICH Q8相关要求。


　　解读：


　　①与ICH保持一致，强调“处方一致、用量一致”，且规定了用量一致的变化范围。-是指原研用什么仿制就要用什么!


　　案例：注射用艾司奥美拉唑钠中的EDTA-2Na(无水还是二水物)


　　②根据实际情况，抑菌剂、缓冲剂(含常规的pH调节剂)或抗氧剂可以与原研不同。


　　---如原研药使用了国内从未使用过，或国内禁止使用的抑菌剂、抗氧剂等。


　　---如因生产设备、注射用水质量差异导致的pH调节剂用量的差异。


　　③在研究清楚原研药的处方组成和用量后，可以直接套用无需再进行复杂的处方筛选，仅需要在小范围内微调对比即可。但处方前的一些基础研究还是需要做的，以对药物特性加深了解。


　　④生产工艺需要全面进行设计、考察和研究。


　　2.生产工艺


　　2.1工艺研究


　　注射剂灭菌工艺的研究和选择应参考总局药品审评中心颁布的《灭菌/无菌工艺验证指导原则(征求意见稿)》进行。


　　按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。注意以下问题：


　　(1)过量灌装(overfill)：如原研产品存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与原研产品保持一致，如不一致需提供合理性论证。


　　解读：过量投料按照ICH执行。国内药典附录注射剂项下通常采用多灌装一定液量来补偿吸取时药液残留导致的剂量偏低问题;而国外有时会采用过量投料增加药物浓度的方式补偿。


　　如注射用艾司奥美拉唑钠：


　　---原研进口采用过量投料(含量限度：97.0%～109.0% )，国内仿制品采用多灌装和过量投料两种方式。最终药审中心和2015版药典统一到进口品的过量投料方


　　(2)注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原(细菌内毒素)，需加强对原辅包、生产设备等的控制。


　　解读：


　　1)使用活性炭的历史发展：活性炭的作用主要是除热原和除杂;但存在容易引入各种杂质和增加不溶性微粒、发乳光等的缺点。


　　因生产、净化设备等水平的不断提高，活性炭的使用经历了几个阶段。


　　---各种注射剂几乎均使用：无GMP及GMP的初级阶段。原因是原辅包及生产、环境控制设施不能达到控制热原和杂质到注射剂的要求水平。


　　---小容量注射剂可以不使用，采用控制原辅包中细菌内毒素水平的内控方式;但大容量注射剂必须有除热原工艺过程，包括活性炭或超滤。


　　---随着全产业链(包括原辅包)、特别是注射剂生产设备和净化设施水平的大幅提高，本次技术要求与国外先进水平看齐(美欧日等企业多年前已基本不使用)，提出“不建议使用活性炭”的指导意见。


　　2)新措施-基于GMP水平的更高要求!


　　---原辅包细菌内毒素内控标准的建立


　　---注射剂生产环境的净化水平控制和生产工艺过程控制


　　(3)根据生产工艺进行过滤器析出物研究、相容性研究、吸附研究。根据溶液的特点进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。


　　解读：


　　1)药液与滤器


　　---析出物研究是指滤器的添加物向药液中的渗入;相容性研究是指滤器及其添加物与药液是否会发生相互作用;吸附研究是指药液中的主药以及功能性辅料是否会被滤器吸附而导致的含量下降。


　　---目前必须进行的研究项目，且必须要滤器生产企业全力配合，提供滤器的相关信息资料，析出物等部分项目目前大多是委托滤器生产企业(主要是外资企业，国内鲜有企业具备此方面能力)或第三方专业研究机构承担此部分研究。


　　---根据是否有终端灭菌工艺，研究的项目内容和程度不同。药研论坛


　　---采用非终端灭菌工艺的冻干、无菌生产等产品使用的滤器只能“一次性使用”，反复使用的合理性验证工作极其困难，几乎不可能实现(药审中心基本不认可);终端灭菌工艺的产品可以反复使用，但必须经过科学、严格的验证，证明其合理性。


　　---生产过程中如使用不同材质的滤器，则均需要进行相关的验证研究。


　　2)药液与硅胶管等直接接触的容器


　　主要是快接管接口的硅胶垫片、灌装头的连接乳胶管等。


　　---需要根据药液性质进行科学评估后确定是否需要进行相关研究，或进行哪些项目的研究。


　　---硅胶管类的物品与包材相比，属于在生产过程中“相对短时间”与药液接触，可以看做与滤器属于同一类，但其性质应该是所用物料中相对“最稳定者”。


　　评估其性质与滤器相比是否属于较为稳定的类别，并根据药液性质做出研究内容的设计，如是否要做浸出物研究。


　　金属离子是否会影响药物的稳定性，1)首先要对原料药结构进行剖析，看是否有容易受金属离子催化的活性基团，如存在光稳定性、易氧化等基团。2)在处方前的原料药理化性质研究时的影响因素试验等中，采用加入与设备、管道材质相同的金属材料、或相应的金属离子等方式考察影响情况;3)然后可以采取药液与设备、管道材质相同的金属材料、或在药液中加入相应的金属离子来进行考察。


　　现实中很多不知原因的稳定性问题即是由金属离子所致。如喹诺酮类药物遇金属离子易导致变色，因此需要根据金属罐以及管道的处理方式及金属离子检测情况，评估是否有相容性问题。


　　此类金属离子的研究请按照ICH的相关指导原则进行。


　　2、工艺验证


　　2.1 7号文对不同注射剂无菌工艺验证的要求


　　注射剂灭菌工艺的选择及验证应符合以下原则：


　　(1)大容量注射剂①应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法(F0≥12)，如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。


　　②如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。


　　如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。药研论坛


　　③工艺验证：应进行规范的灭菌工艺验证，部分验证工作可结合生产线验证一并进行。


　　主要包括以下试验：


　　---灭菌前微生物污染水平测定，包括灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的测定;


　　---热穿透试验;


　　---微生物挑战试验：所用生物指示剂的耐热性及数量应对灭菌工艺构成必要的挑战，生物指示剂的耐热性应大于产品中常见污染菌的耐热性。


　　采用过度杀灭法(F0≥12)灭菌工艺的，可不进行微生物挑战试验。


　　(2)粉针剂

　　(3)小容量注射剂


　　①应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。


　　②如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。


　　③对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，技术要求同大容量注射剂;对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺，技术要求同冻干粉针剂。


　　解读：对于③类，最好采用无菌生产工艺加流通蒸汽辅助灭菌!药研论坛


　　对于采用无菌生产工艺生产的小容量注射剂，生产线的验证应结合无菌生产工艺进行。注射剂生产过程中，除应选择恰当的灭菌工艺外，还应对灭菌前产品中污染的微生物严加监控，并采用各种措施降低微生物污染水平，确保终产品达到无菌保证要求。此外为判断灭菌工艺对产品质量的影响，应进行灭菌前后的质量对比研究，考察项目需全面，相关方法需验证。


　　2.2 新的技术要求补充内容


　　(1)灭菌/无菌工艺验证


　　1)对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：


　　①药品终端灭菌工艺验证;


　　②直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料;


　　③包装密封性验证，方法需经适当的验证;


　　-暂不要求在线瓶瓶检测。


　　④保持时间(含化学和微生物)验证;


　　2)对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：


　　①除菌滤器的细菌截留验证;


　　如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证。


　　---过滤系统的验证应提供过滤除菌系统和过滤除菌步骤的具体信息，包括：除菌过滤系统的基本信息(供应商、过滤器种类和型号等);除菌过滤步骤的具体工艺参数;过滤系统使用期限(如批次或过滤液的体积等);过滤前药液微生物负荷情况;过滤开始至灌封结束药液放置时间等。应进行过滤除菌系统适应性的验证，主要包括：a、过滤前后的滤膜完整性测试，包括具体测定方法和结果;b、微生物截留试验：挑战微生物情况(种类、用量)、过滤的具体操作(过滤时间、温度、压力、流速等)、截留过滤器、试验结果。


　　---在除菌过滤工艺方面存在的几个误区


　　A、误认为标注为0.2um的过滤器都能完全除菌药品生产所用的过滤器，根据使用的目的一般分成三种: 澄清过滤器、预过滤器和除菌过滤器。这三种过滤器都有0.2um这一规格, 而且外观一模一样，非专业人士根本无法区分。但用于不同目的的过滤器，其内部结构是有很大区别的。只有孔径0.2um的除菌级过滤器才能完全截流细菌。当注射剂的最终除菌工艺采用过滤方式时，一定要选择小于或等于0.2um的除菌级过滤器。


　　B、误认为所有厂家的0.22um除菌级过滤器的起泡点标准都是一样的因过滤膜在材质和结构方面不尽相同, 故起泡点测试的合格标准也是不同的。该合格标准必须通过细菌截流试验证明其与过滤器的细菌截流量之间存在线性相关, 否则,所制定的起泡点标准就是无效的，就不能保证符合该起泡点标准的过滤器能够截流足够量的细菌。


　　C、误认为只要提供过滤器生产厂家的验证文件就能保证过滤器的安全。某些过滤器生产厂家在产品出厂时,会为客户提供一份过滤器的验证文件, 但其验证仅只是以水为介质的, 即，将细菌加入到纯水中,然后开始进行挑战试验。这种验证是不够充分的。真正有意义的验证必须满足以下两个条件： 1)应使用实际的药液，并将指示菌加入其中。 2)在最差的工艺条件下进行验证其原因在于: ①有些药液会使滤膜的孔径变大,有时也会使细菌变小。例如, 在不加某化学试剂的药液中的细菌可以被滤膜有效拦截,而加入该试剂后,细菌就会从滤孔中穿透。仅在纯水中进行细菌截流,无法达到验证的全部目的。②某些工艺参数会改变过滤效果。例如: 在低压差下,细菌可以被滤膜截留,但增大压差时,细菌可能被压过滤膜。


　　---相容性研究：对于普通的溶液型注射液，可说明滤器供应商是否进行了滤器相容性研究，并提供供应商总结性的报告;对于特殊的注射液，如脂肪乳注射液等，应单独进行药液与滤器的相容性研究。


　　---对于采用无菌生产工艺产品的要求


　　如采用过滤除菌工艺，在验证工作中应该重点关注培养基模拟灌装试验和过滤系统的验证。


　　如采用无菌分装工艺，在验证工作中重点关注培养基模拟灌装试验。


　　培养基灌装试验是针对生产线不是对每个产品，按照风险评估进行分析是否需要再验证。


　　②直接接触无菌物料和产品的设备、部件、容器密封系统的灭菌验证;


　　③直接接触产品内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料;


　　④培养基灌装/模拟验证，并明确规定培养基灌装失败后需要采取的措施。该试验是除菌过滤产品验证的关键部分，培养基灌装试验报告主要包括灌装试验进行的时间、培养基种类、灌装批次、灌装量、灌装时的具体工艺参数、检验结果等基本信息。


　　试验的设计应考虑实际生产的最差条件，应评估试验设计能否涵盖拟申报品种生产过程中的各种情况。


　　案例：瓶大小的风险评估


　　⑤包材密封性验证，方法需经适当的验证;


　　---尚未规定必须在线瓶瓶检查，暂可以抽样检查。方法有亚甲蓝水加压渗漏等;时间在样品生产完毕和稳定性试验的几个关键点，如加速6个月，24月等。


　　⑥保持时间(含化学和微生物)验证。


　　---应该是指药液配制各工序及灭菌前总的生产控制时间。


　　(2)生产工艺验证


　　提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。特殊情况下，申请人可就工艺验证相关问题与一致性评价办公室进行沟通。药研论坛


　　3、工艺控制


　　基于上述无菌产品相关的验证结果，明确无菌工艺控制如灭菌参数(温度、时间、装载方式)/ 除菌过滤参数(除菌滤器上下游压差、滤器使用时间、使用前后滤器完整性测试方法和接收标准等)，生产关键步骤的时间限度/保持时间限度，并对采用除菌过滤工艺的料液微生物负载(除菌过滤前)进行常规中控监测，对终端灭菌的产品灭菌前样品的微生物负载进行放宽频率的监测。


　　解读：


　　---一定要将经充分研究确定的工艺步骤及参数，特别是关键参数如实、详细地写在工艺规程中，而绝不能象以前那样模糊不清或有意隐瞒不写!


　　---绝不是所有的工艺步骤及参数都是关键工艺或参数!一定是经充分研究和验证后来确定。


　　4、批量


　　注册批样品应在商业化生产线上生产，批量应符合以下要求：3批注册批样品中至少有2批满足以下要求：(1)拟申报最大商业批量的10%，或(2)对于装量为2ml以上的，批量至少为50L，对于装量为2ml及2ml以下的，批量至少为30L。对于同时符合(1)和(2)，应选择其中批量更大的。第3批样品批量不得低于注册批最大批量的25%。


　　对于批量小于上述规定的，如果申请人的注册批的批量与实际商业化批量一致，经省级药品监管部门核实证明后，则可以免除上述要求;如要放大批量，申请人应按照重大变更进行研究申报。


　　注册批批量比商业批量小的，要结合注射剂剂型特点、生产工艺对注册批生产设备和商业批生产设备、工艺参数等进行对比分析，对不一致之处进行合理性论述。


　　无菌相关的验证要考虑商业批批次量进行适当的设计，以确保商业批的生产不超出验证的范围。


　　需提交注册批批生产记录及生产工艺信息表，并提供注册批和商业批详细生产工艺描述。


　　解读：


　　1)注册批VS商业批


　　---批量可以一样，即注册批直接达到商业批的批量;也可以至少是商业批的1/10以上。但不是说研究时只要做到注册批就终止，不需要做到商业批!


　　对新药开发过程及批量的解读：


　　注册批是指能够代表拟定的商业化生产工艺生产并用于注册申报的批次，其产品质量须与商业化生产产品一致。一般情况下，用于正式稳定性研究的批次可作为注册批，注册批的生产与拟商业化生产的生产场地(具体至生产线)和设备原理应保持一致。


　　非GMP体系开始进入GMP体系


　　2)注册批VS工艺验证


　　①可以是同样3批，也可以分开分别做


　　②工艺验证是同样条件重复验证3批，故如做商业化的至少1/10批量、1/4批量(25%)，需要各自做3批;若3个批次批量均不同，则要至少做9批。


　　③在同一条生产线生产时，不同批量除与投料有关的参数不一样之外，其它的生产工艺、参数必须一致，即使用同样的批生产记录进行生产;不能一个批量一个生产工艺规程。


　　不同生产线或个别关键设备(如灭菌柜)大小不同者工艺规程可以不同。


　　④不能把生产线上的因设备批量低而分成多个小批次(3批以上)生产，最后总混成一个批次。(如固体制剂多批次制粒、干燥，最后总混成一批;注射剂多批次分开灭菌后混成一批。)-各小批次间如何保证质量一致?典型的设备生产能力不匹配!药研论坛


　　⑤商业批的生产不得超出验证的范围，即是指注册研究时必须已经做到该规模的验证，如果没有做的仅仅是10%和20% 的批量，是不可能批准放大到今后的实际商业化批量的!!!


　　即不要片面及错误的理解技术要求中的注册批量可以为商业化批量的10%和20%!因该要求与无菌验证的要求不吻合!!


　　无菌验证必须达到商业化批量!


　　⑥各种剂型注册批量与工艺参数、无菌验证的对比说明


　　---无菌粉分装：分装工序的批量与参数相关性最低，但如有混粉工序则参数及无菌验证与批量有关;很有可能会延伸追踪原料药的无菌控制和验证。


　　--无菌冻干：速冻时间、一次干燥和二次干燥时间等工艺参数与批量密切相关，仅做10%和20%的批量与商业化生产时的工艺药研论坛


　　参数完全不一致，而CTD资料的工艺描述要求以注册批为代表进行，这样如何批准商业化批量的工艺参数?


　　商业化大生产的工艺规程在CTD资料的空白批生产记录中体现!


　　---小水针产品：因无法将探针放入安瓿内部进行药液的热穿透试验，很多企业采用灌装注射用水来进行各项商业化批量的无菌验证，是一种错误的方式!


　　对于新的产品无菌验证不能采用其它产品等代替，必须用产品自身，或者采用比药液热穿透能力更弱的溶液如植物油