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高速剪切湿法制粒工艺放大原则评价
作者:孤鹰
来源:研如玉
高速剪切湿法制粒工艺放大原则评价
JING TAO,PREETANSHU PANDEY, DILBIR S. BINDRA, JULIA Z. GAO, AJIT S. NARANG
Drug Product Science and Technology, Bristol-Myers Squibb, New Brunswick,New Jersey 08901
摘要
本文旨在评估使用微晶纤维素-乳糖的低药物含量处方的高速剪切湿法制粒工艺常用的放大规则。使用不同的叶轮速度计算或湿重时间延长的放大规则,在粒度,多孔性,粒度,孔隙率,流动性和可压片性以及片剂溶出等方面比较颗粒性质。在放大规模下观察到,恒定的尖端速度规则产生略微更小的颗粒材料。较长的湿重时间可用于补偿放大规模下颗粒所经受的较低剪切。恒定弗劳德数和恒定的经验应力规则产生的颗粒在压实性能和片剂溶出方面,在不同规模上更具可比性。颗粒孔隙率,与混合物的可压片性和片剂溶出表现出良好的相关性,这表明了在放大过程中监测颗粒致密化(孔隙率)的重要性。结果表明,在放大过程中可以选择不同的路线,通过改变三个参数中的一个来实现相当的颗粒生长和致密化,即水量,叶轮速度和湿重时间。
关键词:制粒;工艺;孔隙率;压缩;溶出速度
1.简介
高速剪切湿法制粒(HSWG)工艺的放大与制药和食品工业密切相关。多年来,该专题一直被广泛研究,迄今为止,许多出版物介绍了不同的方法来进行该工艺的放大。1-9文献中提出的各种放大方法大致可分为两大类:其一是应用固定的数学规则来处理基于工程原理的不同规模的参数;另外一种是根据需要凭经验调整工艺参数,以使不同规模具有相同的颗粒属性。
建立放大规则的主要目标,是确保粒子在不同规模上经历类似的粒化条件。我们相信通过保持规模上的几何、动力学和运动学相似性,可以最好地实现这种相似性。9,10如果不同的规模使用相同的设备设计(锅体高/直径比,叶轮设计),则可以获得几何相似性。动力学相似性是指保持颗粒所经历的相似的力或碰撞能量,运动学相似性是指在造粒机内保持相似的颗粒速度。对于给定的设备设计,粒子所经受的力和粒子速度主要取决于叶轮速度。因此,我们已经投入了大量的工作,以建立最佳的方式来放大叶轮速度。5,10-13
与叶轮速度相关的最常用的放大规则是由公式1控制的幂律关系。(1):
其中ω是以每分钟转数表示的叶轮速度,D是叶轮的直径,下标1和2表示不同规模的制粒机。公式(1)中,n= 1的值对应于放大时维持恒定的叶轮尖端速度,而n= 0.5的值对应于放大时维持恒定的弗劳德数。在高速剪切制粒机中,弗劳德数基本上是角加速度与重力加速度之比。n= 0.8的值是经验导出的指数参数,其显示出在不同规模上提供相似的剪切应力,在先前的一些研究中成功地进行了放大。5,14,15
应该注意的是,文献中的大多数放大研究试图获得有限的颗粒性质的最佳匹配。例如,一些研究关注颗粒粒度分布(PSD)和溶出,而其他研究则关注颗粒PSD和流动性。在最近的研究中已经表明,单独的PSD可能不足以用于描述湿法制粒过程的敏感性,16-19并且其他重要的颗粒性质,如孔径分布和可压片性,可以在PSD没有显著变化的情况下变化。因此,有必要进行一项研究,其中对颗粒进行全面表征并综合考虑所有响应。这便是本文的动机。本文的目的是评价基于微晶纤维素(MCC)-乳糖的难溶性药物制剂常用的与叶轮速度和湿重时间相关的放大规则。评价包括相关颗粒特性(PSD,孔隙率,流动性,可压片性)和药品质量属性(片剂溶出)的综合表征。
2.材料和方法
该制剂由约2:1比例的微晶纤维素和无水乳糖组成。为了评估放大规则对药物溶出的影响,溶解性差的药物A(水溶性:0.040mg/mL)以2.5%(w/ w)水平加入到制剂中。处方如表1所示。
微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠购自FMC Company(Philadelphia,Pennsylvania)。无水乳糖购自KerryBio-Sciences(Norwich,New Jersey),羟丙基纤维素购自AshlandSpecialty Ingredients(Wilmington,Delaware),硬脂酸镁购自MallinckrodtChemicals(Saint Louis,Missouri)。化合物-A在内部制造。
实验设计
对于该研究,选择1L规模(批量大小为200g)作为放大的起始点,以产生足够量的材料用于颗粒综合表征。在10-L和65-L规模下,批量大小分别选择为2kg和10kg,以便在不同的规模上保持相等的填充量。
该研究分两个阶段进行。在第1阶段,使用根据Pandey等人19的先前实验设计(DOE)研究选择的工艺参数制造三个1L批次的不同水量(20%,32%和40%,w/w,基于颗粒内批量),参数为:叶轮速度(628rpm)4.8m/s和湿重时间30秒。评估结果以确定在放大研究中使用的水量。所选择的参数组是在过程中具有足够的稳健性和保持对参数变化的一定程度的灵敏度之间的平衡选择。在评估不同的放大规则时,这些1-L批次也可作为小规模参考批次。
在阶段2,通过应用不同的放大规则来制造10-L和65-L规模的批次。在这项研究中,评估了叶轮速度和湿重时间的放大规则。对于叶轮速度规则,在保持湿重时间恒定为30秒的同时,通过保持恒定的叶尖速度(m/ s)(方程(1)中n= 1),恒定弗劳德数(n= 0.5)或恒定经验剪切应力(n= 0.8)分别来计算叶轮速度。对于湿重时间规则,在保持叶轮叶尖速度恒定的同时,使用以下计算将湿重时间扩展到更大的比例:t1/ t2 = D1 / D2,其中t是以秒为单位的湿重时间,D是叶轮的直径,下标1和2代表不同规模的制粒机。在恒定的叶轮尖端速度下,D1/ D2 =ω2 /ω1。这导致t1/ t2 =ω2 /ω1或t1×ω1= t2×ω2,这基本上保持叶轮旋转的总数在规模上保持恒定。表2和表3显示了使用各种规则计算的工艺参数。
表 2 10-L规模下的不同叶轮尖端速度计算(1-L规模和10-L规模的参数分别与下标1和2)。 湿重时间保持恒定在30秒。
溶出曲线
从用不同水量制造的颗粒的最终混合物压缩至相同硬度的片剂中获得溶出曲线。随着造粒过程中水量的增加,药物溶出变慢(图2b)。
在文献中,观察到水量是控制HSWG过程中颗粒生长的最重要因素。20水通过润湿干燥的粘合剂颗粒来活化制剂中的粘合剂。水本身起到粘合剂的作用,促进颗粒碰撞时的聚结,以及减少颗粒间摩擦的润滑剂。在先前的1-LDOE研究19中,我们观察到,与中等或低水量相比,较高的造粒水量下叶轮速度或湿重时间对颗粒性质的影响更为显著。
图2用不同水量粒化的1-L批次的内部混合可压性曲线(a)和片剂溶出曲线(b)。
在该研究中,通过比较1-L规模的批次可以观察到水的单独影响,其中水量变化同时保持叶轮速度和湿重时间固定。在增加的水量下,未碾磨的颗粒的粒度增加和孔隙率降低(图1)表明当施加相同的剪切(相同的叶轮速度,造粒时间和湿重时间)时水量对颗粒生长和致密化程度的影响。这种影响通过下游工艺进行-以最高水量(40%,w/w)粒化的批料显示出最低的最终混合物可压片性和最慢的片剂溶出(图2)。
基于1-L规模批次的结果,选择32%和40%(w/ w)水量水平作为目标水和高水平以评估放大规则。选择32%(w/w)水量来表示优化且稳健的湿法制粒工艺的放大观察,而选择40%(w/w)水量来代表对工艺变化具有相对高灵敏度的工艺参数。
第2阶段 - 放大规则的评估
在阶段2实验中,将选定的造粒过程按比例放大至10L规模。对于给定的水量,在不同的放大规则之间——恒定尖端速度规则(公式(1)中n= 1),恒定经验应力规则(n= 0.8),恒定弗劳德数规则(n= 0.5)或湿重时间规则——比较表征结果。对于32%和40%(w/ w)水量,1-L和10-L规模批次的工艺参数和表征结果分别列于表4和表5中。表征结果(包括颗粒粒度和孔隙率,最终混合物压实性能和片剂溶出)在本节中详细描述。
未碾磨颗粒的PSD
根据公式(1),n的低值对应于较大规模的高叶轮速度。在40%(w/ w)水量条件下,10-L批次显示出比1-L批次略小的粒度。细粒量(粒径<100μm)随着叶轮速度的增加或n值的减小而增加(图3b)。通过保持恒定的弗劳德数(n= 0.5)放大的10-L批次显示最高量的细粒(11%,w/w,超过1-L批次)。通过湿重时间规则放大的10-L批次显示出与通过恒定尖端速度规则(n= 1)按比例放大的粒度相似的粒度。
已知叶轮速度在HSWG过程中对颗粒生长具有双重影响。16高叶轮速度使颗粒在造粒机内更快地移动,促进更多颗粒-颗粒或颗粒-壁碰撞以促进颗粒生长。相反,增加的叶轮速度也可以促进大颗粒之间的磨损并在颗粒中产生更多的细粒。在这项研究中,当按照常数弗劳德数量进行放大时,细粒百分比增加,这表明当按照此规则进行放大时,摩擦成为更主要的效应。
对于用32%(w/ w)水量制粒的批次,放大规则之间的差异变得更小(图3a)。批量为32%(w/ w)水量的颗粒尺寸通常被认为是可比较的。
未碾磨颗粒的孔隙率
对于用40%(w/ w)水量制粒的批次,当通过恒定的叶轮尖端速度规则(n=1)从1L放大到10L时,颗粒孔隙率增加(图4b)。当应用恒定的弗劳德数规则(n= 0.5,在10L规模下增加的叶轮速度)时,10-L规模批次的颗粒孔隙率降低并且变得与1-L规模批次的颗粒孔隙率相当。通过恒定经验剪切规则(n= 0.8)的放大结果被发现位于按比例放大n= 1和n= 0.5的批次之间(表4)。在湿重时间规则的基础上,湿重时间在10L规模下从30秒延长至60秒(表3)。得到的颗粒显示出与1-L规模批次和10-L规模批次的弗劳德数规则相当的孔隙率,这表明通过增加叶轮速度,以保持恒定的弗劳德数或更长的湿重时间,以保持相同的叶轮旋转总数,可以在更大规模上实现类似的颗粒致密化。
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