国内药品审评沟通机制的前世、今生与“未来”

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国内药品审评沟通机制的前世、今生与“未来”


　　来源：国际药品注册平台


　　2018年3月11日，国家食品药品监督管理总局药品审评中心(以下简称药审中心)发布了《药物研发与技术审评沟通交流管理办法(试行)(修订稿)》，开始对申请人与药审中心之间的沟通交流进行规范化管理。


　　在建立申请人与主管部门沟通机制的努力上，可以追溯到2012年7月16日药审中心发布的《药品审评中心与注册申请人沟通交流质量管理规范(试行)》，该文件主要是奠定了该沟通机制的方向，虽然在指导性和实用性上仍有需要改进之处，但作为先驱也为后续的相关文件编写提供了一个方向。2015年12月18日药审中心发布了《药品技术审评沟通交流管理办法(试行)》，是本管理办法的前身，在实用性和指导性上有了很大改善。


　　办法中对沟通交流的会议类型进行了分类，即Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类会议，并规定了申请流程、时限和资料要求，具体如下：


　　表一 沟通交流会议分类

　　表二 其他可按Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类会议申请的情形

　　图一 沟通交流会议申请流程

　　随着“医药国际化”战略的打响，我国医药管理战略也逐渐向欧美等先进国家和地区靠拢，办法中规定的沟通交流会议的类型，申请条件，召开和完成的时限和相关的申请资料要求，基本按照FDA的沟通交流指导原则制定。FDA作为行业的金标准，在医药行业相关政策的制定上一直走在世界的前列，早在1997年，FDA实施PDUFA II时就开始积极探索在新药研究开发和审批过程中建立与申请人沟通交流的正式会议制度，并从法律和法规层面对正式会议制度进行了规范。申办者可以在IND提交前、I期试验结束、IIa期试验结束、II期试验结束、NDA/BLA提交前等新药开发的关键环节申请正式会议。调查数据表明，这些会议对提高新药开发的质量和上市申请的质量是非常关键的。会议制度化加快了新药的开发，有效地缩短了新药审批时间，节约了开发成本，同时也减少了无效浪费。


　　每年FDA和申办人都要进行成千上万次正式和非正式交流，包括面对面会议、电话视频会议和书面回复，会议发生的高峰节点主要在IND申请前，第1期临床试验结束阶段，第2期临床试验结束阶段和NDA/BLA申请前。FDA将正式会议也分成三类，分别为A类、B类、B类(某一时期结束阶段)和C类，具体包含情形如下。


　　A、A类会议


　　A类会议适用于药品开发过程中的必要停滞阶段或者用于解决重要安全性问题，包括：


　　一、21 CFR 10.75, 312.48, 和314.103和《正式争端解决：申请人上诉部门级别》指导原则中记载的争端问题;


　　二、用于讨论临床中出现的问题：(1)寻找目前已有问题的解决方法;(2)关于已有问题企业提交的解决方式是否可行的讨论;


　　三、在收到FDA按照《特殊草案评估》指导原则对临床方案评估后作出不同意决定的讨论会议;


　　四、在FDA作出除批准外的其他行政决定后的三个月内提出的会议申请(例如完整的回复信);


　　五、在FDA打出拒绝信后的30天内提出的会议申请，在有异议的情况下，申请人必须出席会议(21CFR314.101(a)(3))。


　　在提交A类会议申请前，申请者应该先和审评部门或人员沟通确定申请是否合适。


　　B、B类会议


　　一、IND申请前会议;


　　二、应急使用批准前会议;


　　三、NDA/BLA申请前会议;


　　四、在FDA作出除批准外的其他行政决定后的三个月后或以上时间提出的会议申请(例如完整的回复信);


　　五、关于产品风险评估、缓解策略或上市申请评估内容以外的上市后需求的会议;


　　六、对于被授予突破性疗法的产品整体开发程序的讨论会议，后续会议可以按照标准定位为B类或A类会议。


　　C、B类会议(某一时期结束阶段)


　　一、第1期结束阶段(例如按照21CFR章节312分部E或21CFR章节314分部H审评上市的产品或类似产品)


　　二、第2或3期结束阶段(21CFR312.47)


　　D、C类会议


　　C类会议是指在产品开发和审评过程中任何除A类、B类或B类(某一时期结束阶段)会议之外的会议，包括加快关于生物标志物作为新的替代终点(之前未在预期用途下使用作为药品获批主要依据)的早期咨询会议。


　　一般情况下，FDA要求申请者按照以下列表准备会议资料：


　　1、申请号(如果之前已分配)


　　2、产品名称


　　3、化学名，确定的名称，和/或结构


　　4、合适的监管法规(例如505(b)(1)，505(b)(2))


　　5、适应症或者产品开发内容


　　6、剂型，给药途径和给药方案(频率和持续时间)


　　7、儿科研究计划，如果适用


　　8、人类因子工程计划，如果适用


　　9、复方产品信息(例如组成部分，包括设备部分的详细信息，包装和计划的人类因子研究)，如果适用


　　10、所有参会人员列表，要包含他们的头衔和从属关系，包括顾问和翻译人员


　　11、背景情况，包括如下情形：


　　(1)药品开发简史和会议前与FDA进行过的相关交流内容


　　(2)药品开发过程中的实质性变化(例如适应症，人群，结合基础)，当适用时


　　(3)药品开发现状


　　12、会议目标的简易说明总结，判定里程碑会议的类型，如果适用


　　13、议事日程，包括每个事项预计的讨论时间


　　14、按照FDA原则决定的需要讨论问题的最终列表，每个问题需求的概要或内容。复方产品的有关问题应集中讨论


　　15、用于支撑问题讨论的数据，方案、完整的研究报告或太详细的信息通常不适合作为会议资料;相关研究结果和临床结果的综述材料(要求一定程度量化)和临床试验总结才合适。临床试验终点应该明确，并判断终点是否可变并分析改变后对临床试验的影响。


　　FDA对A、B、B(某一时期结束阶段)、C三类会议的各阶段时限要求如下表所示：


　　表三 各类会议各阶段时限需求

　　从以上信息可以看出，FDA对于审评会议的分类和要求比CFDA的更加细致明了，相关配套文件和指导原则也更加完整成熟，这也是未来CFDA相关政策完善的主要发展方向，真正做到与国际标准接轨，规范药品审评流程，加快药品审评效率，减轻药品企业负担，提升全国医疗水平。


　　本次最新版的药品审评沟通交流管理办法(试行)(修订稿)(以下简称办法)的发布，从最初的构思到最终文件的趋于完善，前前后后共经历了六年的时间，表明了药审中心在药品审评方面与国际接轨的态度，也符合十九大对医药行业规范化的要求，希望这次的管理办法能够真正落到实处，造福于医药企业和广大病患人群。