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FDA的TE代码简析

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发表于 2018-9-19 09:49:27 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自 重庆
FDA的TE代码简析


  TE是治疗等效性的缩写,作为判断仿制药是否与被仿药物具有等同质量和疗效的重要指标,具有十分重要的意义,为了让公众更加直观地了解获批仿制药的生物等效性结果,FDA将其分为了A、B两大类,会根据药品的处方和配量来对其治疗等效性分类进行合适地判别,如果处方和配量影响了药品的安全性还会在说明书上进行标识提醒用药人注意。例如,本来生物等效的粉末被改为口服或注射液,其有效期和储存条件也会发生改变。FDA只有产品重组后依然能够在说明书规定的情况下正常存储使用,才会认为其具有治疗等效性。


  FDA也会在已经评估具有生物等效性或治疗等效性的药物说明书上添加某些不具有等效性的特定情况说明,以此引起健康专家的注意,这些说明包含在章节1.8中,特定情况的说明。例如,在极罕见的情况下,药品在使用时可能会发生治疗等效性的变化,这些变化出现的原因是因为该药品使用方式的专利或专属性,在出现这种情况时,就要按章节1.8添加说明。还有,已批准具有治疗等效性的仿制药某些情况的变更(如给药时间间隔)也可能会对其可替代性产生影响,当FDA认为这些变更会对药品的治疗等效性产生重要影响时,会对其治疗等效性重新分类,除非厂家能够提供足够的证据表明情况发生变化时依然其依然具有等效性。在收到额外的证据前,FDA会在说明书部分添加章节1.8的说明,甚至更改治疗等效性的类别。


  举个例子,如塑料容器装的Isolyte® S w/ Dextrose 5%和塑料容器装的Plasma‑Lyte® 148 and Dextrose 5%具有几乎相同含量的活性成分,但是其他成分略有不同,FDA在决定哪个药物具有药学等效性时,一般考虑标识上的成分改变不超过1%的那个。


  同一活性部分不同的盐类、酯类或其他非共价衍生物(如复合物、螯合物或包合物)被认为是不同的活性成分,由于已经公布的缘故,包含这些活性成分的物质被认为药学可替代,因此不具有治疗等效性。不管是含水还是不含水的多晶体,只要具有相同的活性成分符合相同的检验标准,都被认为具有药学和治疗等效性。


  当包装大小改变时,也会被认为药品不再符合药学等效性,例如,一些口服药具有21片/包和28片/包两种包装,28片的包装含有7个安慰剂或铁片,两种包装被认为没有药学等效性也因此不具有治疗等效性。一些具有治疗等效性的药物含有的防腐剂会不同,防腐剂和其他非活性成分的改变不会影响FDA对治疗等效性的判定,除非该成分会影响药物的生物等效性或者是给药途径。


  A、B两大类及其子小类具体分类情况如下:


  A类药品被认为与其他药品具有治疗等效性,具体情况有:


  一、药品没有已知或可能的生物等效性问题,可以按照剂型分类为AA、AN、AO、AP或AT;


  二、被FDA认定要进行药效研究和1962年后上市的药品其已有或潜在的生物等效性问题已经通过足够的体内和/或体外研究解决,则其类别定为AB。


  A类药物的子分类原则如下:


  (1)传统剂型的AA类无任何生物等效性问题


  当一个药品含有相同活性成分和口服剂型,并且符合可以使FDA接受的体外生物等效性标准,才可以获批分类为AA类。


  (2)AB、AB1、AB2、AB3…类药品符合必要的生物等效性要求


  含有相同活性成分、剂型、规格和给药途径的多源性药物,如果其提交的数据和信息可以证明生物等效性,一般被分类为AB。在某些情况下,该分类号的后面还会加上数字,来组成一个三位数代码,像AB1、AB2、AB3等。同一种药物的同剂型的对照药品有一个以上被批准时才会被赋予三位数编码。只有当两个潜在的对照药品彼此之间不能确定生物等效性时,才会选择两种或以上的参照药品。如果一个药品在之后提供了足够的研究数据证明了其与特定产品的生物等效性,它将被赋予与比较药品相同的三位数代码。


  (3)AN分类适用于溶液和粉末的雾化剂


  雾化剂治疗等效性的不确定性主要体现在药品传输系统的不同,雾化的溶液和粉末在任意的传输系统中都能具有药学和治疗等效性,就会被授予AN类,如果只能适用于特定的传输系统,或者产品包装在特定的传输系统中将赋予BN类,除非他们符合适当的生物等效性标准并且在其他方面也具有治疗等效性。特定传输系统的溶液剂和混悬剂的体外方法学符合生物等效性标准将被分为AN类,如果需要额外的体内方法学验证,将被分类AB类。


  (4)AO分类适用于注射油剂


  注射油剂药品的吸收本质上会随着作为载体的油类型和活性成分的浓度而变化,因此注射油剂只有在油类型、活性成分含量完全一致的情况下才会被认为具有药学和治疗等效性。


  (5)AP分类适用于注射水剂,某些情况下的注射无水溶液剂


  值得注意的是,尽管注射剂已经通过评估被认定具有治疗等效性,但是产品之间依然有很大的不同。例如,历史上一些注射剂尽管治疗等效但给药途径不同,还有一些治疗等效的产品防腐剂种类不同或者根本没有使用防腐剂。通过将无菌溶液浓缩而制成的干粉注射剂,彼此之间不会被认为具有治疗等效性,即使在注射前这些药物具有相同的浓度和类似的说明书。开药者、发药者或者个体化给药都应该熟悉药品的说明书,确保按照说明书载明的使用方式给药。


  某些玻璃瓶装的常用的大容量静脉注射药品没有收录在橙皮书中(如5%的葡萄糖注射液、10%的葡萄糖注射液和0.9%的氯化钠注射液),这些产品都是未经FDA批准直接上市的,FDA也没有公布这类注射剂NDA申请批准后的上市情形。当换成塑料包装时,FDA将会要求产品先批准后上市,批准与否主要取决于产品中特定塑料成分的有效安全性范围。这些大容量注射剂除了包装之外,都是在相似的标准下制造的,因此,FDA没有理由相信具有药学等效性的大容量注射液会对它们的治疗等效性产生任何影响。


  按章节1.2中治疗等效性条款中关于剂型的规定,注射剂的规格由FDA批准的药品成分和浓度决定。在过去,橙皮书中液体注射剂的规格并没有完全展现出来,现在则会具体写出浓度xmg/ml,而粉末或冻干粉针剂的规格一般体现为xmg/瓶。按照Hatch-Waxman修订案终稿的要求,FDA橙皮书要明显的列出一个注射剂产品的所有规格,并且实时更新批准产品的新规格,例如一个药品新批准了20ml和60ml规格,浓度依然为50mg/ml,则需要相应地加上这两种新规格,表达为1Gm/20ml(50mg/ml)和3Gm/60ml(50mg/ml)。


  (6)AT分类适用于局部作用药品、


  目前已经有大量的作用于皮肤、眼睛、耳道、直肠和阴道的局部药物,包括膏剂、凝胶剂、洗液、油剂、软膏剂、糊剂、溶液、喷雾剂和栓剂。尽管不同的剂型具有相同的有效成分和功效,这些剂型并不认为具有药学等效性,因此也不具有治疗等效性。当获得了体内生物等效性豁免资格的局部作用药品具有相同的剂型和活性成分,并且其化学生产过程能够证明生物等效性时,则认为其具有治疗等效性,赋予代码AT。


  药学等效的局部作用药物(包括1962年后批准的所有非溶液局部作用药物)中出现的生物等效性问题,如果有适合的生物等效性数据支持则定为AB类,否则定为BT类。


  B类药是指FDA当时认为不符合生物等效性的药物,其已有或潜在的生物等效性问题当时没有通过足够的生物等效性研究解决,通常问题出在剂型上的情况多于活性成分,可以依次分类为BC、BD、BE、BN、BP、BR、BS、BT、BX或B*,具体遵循以下三点原则进行判定:


  一、FDA认定该药品存在生物等效性问题或关键的潜在性问题没有足够的研究证明;或


  二、药品不符合质量标准或者FDA没有充足的理由来批准其治疗等效性;或


  三、药品正在审评中。


  B类药物的子分类如下所示:


  (1)B*类药物FDA需要通过进一步的调查和审评来判断其治疗等效性


  在FDA无法判定药品的治疗等效性前,药品将定位B*类,只有在收到新的治疗等效性问题相关信息并审评之后,FDA才会决定将该药定位为A或B类。


  (2)BC类指缓释剂型(包括胶囊、注射剂和片剂)


  缓释剂型是为了延长药物的吸收时长而制备的一种剂型,其生物利用度不同的主要原因是开发者几乎不使用相同的配方来生产含有相同活性成分的缓释制剂。因此,FDA不认为同规格含有相同活性成分的缓释剂型具有治疗等效性,除非两种药品的释放度和速率已经通过了合适的生物等效性研究证明一致。这种证明了生物等效性的药物将被重新分类为AB。


  (3)BD类指活性成分和剂型出现了已有的生物等效性问题的药物


  BD类药物存在已知的生物等效性问题,在足够的研究证明可以解决该问题后,产品重新分类为AB类。


  (4)BE类指延释制剂


  当药品可能会被胃液破坏而失效或者刺激胃黏膜时,药品就要加上一个肠溶包衣,目的就是为了使药品经过胃部后再释放。含有相同活性成分的延释制剂在吸收上有显著的差异,在没有充分的体内研究证明生物等效性前,FDA会将其分类为BE,证明之后将重新分类为AB。


  (5)BN类指含有药品传输装置的气雾剂


  这类药品的溶液或粉末会搭配药品传输装置上市,在规格和传输粒径上都有显著不同,因此FDA认为含有相同活性成分相同规格的不同计量气雾剂具有治疗等效性,除非符合足够了生物等效性标准,这样药品才会被分类为AB。


  (6)BP类指活性成分和剂型具有潜在的生物等效性问题的药物


  FDA的生物等效性法规(21 CFR 320.33)中规定了判断特定的活性成分在特定的剂型中是否存在潜在生物等效性问题的程序和标准。如果FDA认定某一成分符合该标准即使没有证据表明其不等效仍然认为该药品具有潜在的生物等效性问题,含有该成分的口服制剂被分类为BP类,在获取充分的生物等效性数据后将重新分类为AB。含有该成分的以油或水为载体注射混悬液也分类为BP。注射混悬液的生物等效性问题主要是因为粒径大小、混悬活性成分的多态性结构或者混悬液配方的不同,都可能影响药物释放和吸收的速率。FDA不认可其药学等效性,除非获得了足够的生物等效性证据证明,才会将产品重新分类为AB。


  (7)BR类指作用于全身的栓剂或灌肠剂


  作用于全身的栓剂或灌肠剂有效成分的吸收各个产品之间都有很大的不同,只有在体内生物等效性研究证据充足的情况下才会分类为AB,否则分类为BR。


  (8)BS类指有药品标准缺陷的药物


  某种药品活性成分的标准在特定剂型下存在缺陷,例如药学有效成分含量范围太宽等,FDA无法对其药学或生物等效性进行评估,所有的这类药品被分类为BS。


  (9)BT类指具有生物等效性问题的局部制剂


  此分类主要适用于1962年后获批局部作用于皮肤、眼、耳、直肠以及阴道的药品,包括乳膏,软膏,凝胶,洗剂,糊剂,喷雾剂,以及不作用于全身的栓剂。局部制剂有可接受的临床表现,但是与别的药学等效性产品相比不具有生物等效性或缺少足够的生物等效性证据,将被分类为BT。


  (10)BX类指无充分数据评估治疗等效性的药物


  BX分类是指经过FDA审评认为其目前数据不充分无法评估治疗等效性的药物,FDA会暂定其治疗不等效,直到收到足够的信息可以对其治疗等效性做出全面的评估。


  章节1.8中的特殊情形


  (1)氨基酸和水解蛋白注射剂


  这类产品因为其包含的氨基酸数量和种类不一样而不被认为药学等效,因此也不具有治疗等效性。同时,FDA认为达到总体氮平衡是唯一的治疗目标,单独的氨基酸含量不需要考虑,氮含量相同的药学可替代性药物可视为治疗等效。


  (2)盖胃平®


  盖胃平是一种1970年9月上市的非处方药品,它的活性成分氢氧化铝和三硅酸镁通过FDA的OTC抗酸剂审评小组审评认定是安全有效的(类别I)。尽管如此,其片剂却不能通过通用于一切抗酸剂的测试。最终,FDA因为其缺乏有效性将片剂分为类别III。该药品具有完整临床研究的NDA申请是由Marion Laboratories, Inc提交的,于1983年12月9日才获FDA批准。盖胃平治疗胃酸逆流的有效成分是其非活性部分碳酸氢钠和海藻酸。因此,所有关于盖胃平的ANDA申请药物必须包含这两种非活性成分。如果使用了别的非活性成分替代了碳酸氢钠和海藻酸或者改变了它们们的含量则需要提交完整的NDA申请。


  (3)左甲状腺素钠


  因为目前已经有了大量的左甲状腺素钠片的参比制剂,其中一些生产商也进行研究证明了他们与其他参比制剂的治疗等效性,FDA认为简单地给予该药品2或3位的TE代码可能会产生混淆并且不太合适。因此,FDA对左甲状腺素钠治疗等效性的评估进行了如下说明。


  Levothyroxine Sodium (Mylan ANDA 076187), Levoxyl (King Pharms NDA 021301), Synthroid (Abbvie NDA 021402)和 Levo-T (Alara NDA 021342)的治疗等效性已经被认定与Unithroid (Jerome Stevens NDA 021210)的相应规格一致。


  Levo-T (Alara NDA 021342), Levothyroxine Sodium (Mylan ANDA 076187)和Unithroid (Jerome Stevens NDA 021210)的治疗等效性已经被认定与Synthroid (Abbvie NDA 021402)的相应规格一致。


  Levo-T (Alara NDA 021342), Unithroid (Jerome Stevens NDA 021210)和Levothyroxine Sodium (Mylan ANDA 076187)的治疗等效性已经被认定为与Levoxyl (King Pharms NDA 021301)的相应规格一致。


  Levothyroxine Sodium (Mylan ANDA 076187)的治疗等效性已经被认定为与Levothroid (Lloyd NDA 021116)的相应规格一致。


  下面是橙皮书中0.025mg规格的所有左甲状腺素钠产品TE代码列表,别的规格也是类似的,也许一些产品有多个TE代码,共同的TE代码说明产品之间有治疗等效性。

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