Ⅱ期临床试验内容及方案设计要点

广州桐晖药业

　　Ⅱ期临床试验的目的：
　　确定试验样品是否安全有效；与对照组比较有多大的治疗价值；通过试验确定适应症；找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等；对药品可能出现的不良反应及危险性做出评价并提高防治方法。
　　有多种药理作用的药物往往有多种适应症，需经过多次试验才能回答上述问题。因此，在一次随机对照试验中，必须限定试验目的，在试验设计时应确定1~2个主要问题，并在设计中设法去回答所提出的问题。要想搞清有多种适应症药物的所有问题，应分别设计不同目的的临床试验方案，选择恰当的病例和观察指标，不可能在一组试验中要求解决所有提出的问题。
　　Ⅱ期临床试验应在国家食品药品监督管理局指定的药品临床试验研究基地医院中进行。为保证试验的一致性和代表性，试验必须由三个以上医疗单位组成协作组进行，由1个有经验的单位负责设计、主持该项试验的进行，并负责技术指导、协调和情报交流等。
　　Ⅱ期临床试验方案设计要点：
　　1、Ⅱ期临床试验方案设计需遵守以下基本原则与指导原则
　　(1)《赫尔辛基宣言》
　　(2)我国《新药审批办法》。《新药审批办法》于1985年7月1日发布施行，1998年修订，修订后的《新药审批办法》于1999年3月12日经国家药品监督管理局（SDA）审议批准并于1999年5月1日发布施行。
　　(3)我国GCP指导原则。我国《药品临床试验管理规范》（试行）于1998年3月2日发布施行。1999年SDA组织专家进行修订，修订稿经SDA审议批准后，已发布施行。
　　(4)WHO的GCP指导原则。1993年WHO的GCP指导原则草案广泛征求意见，1993年11月在WHO基本药物应用专家委员会通过，1995年正式发布于WHO刊物中。（The Use of Essential Drugs. Tech Rep Ser No.850, 1995:97）
　　(5)ICH-GCP指导原则。进行国外一类新药（特别是ICH成员国的一类新药）临床试验时，除执行我国各项指导原则与法规要求外，尚需符合ICH-GCP要求。
　　(6)我国《新药（西药）临床研究指导原则》。各类新药临床试验中各项技术要求至少要达到该药临床研究指导原则中规定标准。
　　2、伦理方面考虑要点
　　(1)临床试验方案设计应遵照执行以下几点：
　　.赫尔辛基宣言伦理原则。
　　.GCP指导原则。
　　.SDA注册要求。
　　(2)临床试验方案设计前应认真评估试验的利益与风险。
　　(3)确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私。
　　(4)临床试验方案（Protocol）、病例报告表（CRFs）与受试者知情同意书（Informed Consent Form）均应在试验前经伦理委员会审议批准，并获得批准件。
　　(5)治疗起始前需获得每例受试者完全自愿地签署的知情同意书。
　　(6)参加试验的医生应时刻负有医疗职责。
　　(7)每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练。
　　(8)临床试验应建立试验质量控制系统。
　　3、Ⅱ期临床试验方案设计中科技方面考虑要求
　　(1)试验方案设计时应充分考虑到GCP指导原则中有关科技方面的规定；应符合《新药临床研究指导原则》中有关类别药物所规定的技术标准；应严格执行SDA《新药审批办法》中规定的注册要求。
　　(2)应规定明确的诊断标准，以及观察疗效与不良反应的技术指标和判定指标为正常或异常的标准。
　　(3)Ⅱ期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验（Double-Blind, Randomized, Parallel Controlled Clinical Trial）。双盲法试验申办者需提供外观、色香味均需一致的试验药与对照药，并只标明A药B药，试验者与受试者均不知A药与B药何者为试验药。如制备A、B两药无区别确有困难时，可采用双盲双模拟法（Double-Blind, Double Dummy Technique），即同时制备与A药一致的安慰剂（C），和与B药一致的安慰剂（D），两组病例随机分组，分别服用2种药，一组服A+D，另一组服B+C，两组之间所服药物的我观与色香味均无区别。
　　(4)Ⅱ期临床病例数估计（Assessment of Trial Size）。
　　.各期临床试验病例数需符合SDA规定要求，Ⅱ期试验按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药各100例共计200例。
　　.根据试验需要，按统计学要求估算试验例数。如试验药疗效明显超过对照药时，为获得试验药优于对照药具有统计学显著意义，可按2.2.3.2的公式求出应该试验的例数。
　　(5)病例选择入选标准（Inclusion Criteria）、病例排除标准（Exclusion Criteria）与病例退出标准（Withdrawal Criteria）。根据不同类别的药物特点和试验要求在试验方案中规定明确的标准。
　　(6)剂量与给药方法（Dosage and Administration）。
　　(7)疗效评价（Assessment of Efficacy）。我国规定疗效采用4级评定标准：痊愈（Cure）、显效（Markedly Improvement）、进步（Improvement）、无效（Failure）。
　　（痊愈例数+显效例数）/可供评价疗效总例数×100=总有效率（%）
　　(8)不良反应评价（Evaluation of Adverse Drug Reactions）。
　　.每日观察并记录所有不良事件（Adverse Event）。
　　.严格执行严重不良事件报告制度。严重不良事件为：死亡、威胁生命、致残或丧失（部分丧失）生活能力、需住院治疗、延长住院时间、导致先天畸形。发现严重不良事悠扬需在24小时内报告申办者与主要研究者，并立即报告伦理委员会与当地药品监督管理部门。
　　.不良事件与试验药的关系评定标准
　　（9）病人依从性（Patient Compliance）。门诊病例很难满足依从性要求，试验设计时应尽量减少门诊病例入选比例。对入选门诊病例应采取必要措施以提高其依从性。
　　（10）病例报告表（Case Report Forms, CRFs）。病例报告表的设计面与试验方案设计一致，应达到完整、准确、简明、清晰等要求。
　　.数据处理与统计分析（Data Management and Statistical Analysis）。应在试验设计中考虑好数据处理和统计分析方法，既要符合专业要求也要达到统计学要求。
　　.总结报告（Final Report）。试验设计时应考虑到总结要求。试验结果比较包括：各种记分、评分的标准；两组病例基础资料比较应无统计学显著差异；各种适应症两组疗效比较；两组病例总有效率比较；具有重要意义的有效性指标两组结果比较；两组不良反应率比较；两组不良反应临床与实验室改变统计分析，等等。
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