肿瘤免疫疗法最新进展

花落蝶红衣

肿瘤免疫疗法最新进展
来源：药明康德

1. 百时美施贵宝PD-1单抗欧狄沃(nivolumab)三季度即将登陆中国

8月11日，百时美施贵宝举行的欧狄沃™上市前媒体沟通会，宣布继6月15日获国家药品监督管理局批准后，欧狄沃™（纳武利尤单抗注射液，nivolumab injection）将于今年第三季度正式登陆中国市场，用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

2. BeiGene启动新3期试验，PD-1抗体联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC

8月9日，百济神州（BeiGene）宣布tislelizumab（一种研究性抗PD-1抗体）联合化疗的3期临床试验完成第一例患者给药，该试验将评估组合疗法在中国作为IIIB期或IV期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的潜在一线疗法。这项开放标签、多中心3期临床试验预计将招募大约340名化疗初治患者。

Tislelizumab目前开展的临床研究包括：多个实体肿瘤的全球3期试验研究，包括二线治疗NSCLC，一线治疗肝细胞癌和二线治疗食管鳞状细胞癌；针对经治的晚期肝细胞癌和复发/难治性成熟T细胞和自然杀伤细胞淋巴瘤的两项全球2期试验；中国非鳞状NSCLC的3期临床试验；中国复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤和二线尿路上皮癌的两项关键性2期临床试验。

3. 消灭实体瘤，科学家给CAR-T细胞装上了PD-1抗体

CAR-T疗法在治疗血癌方面已经取得了卓越的成功，但是到目前为止，它们还不能有效消灭实体瘤。与之相比，免疫检查点抑制剂在帮助免疫系统对抗多种实体瘤方面非常有效，但是它们可能产生严重的副作用。近日，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSKCC）的科学家们宣布，他们利用基因工程构建了两款新型CAR-T细胞，一款靶向在某些血癌细胞中表达的CD19抗原，另一款靶向在某些卵巢癌和胰腺癌表达的MUC16抗原。他们在多种小鼠的癌症模型中检验了这两款CAR-T细胞疗法的效果。

研究人员发现，在包括实体瘤在内的所有小鼠模型中，新型CAR-T细胞比传统CAR-T细胞在体内存留时间更长，而且疗效更好。更重要的是，由于免疫检查点药物在肿瘤附近释放，它们能够激活肿瘤附近的T细胞，从而募集患者自身的T细胞一起杀伤肿瘤。最后，研究团队发现血液循环中PD-1抗体的水平很低，这意味着免疫检查点药物没有从肿瘤附近扩散很远。它的重要意义在于这可以减少全身性的副作用。

4. 瞄准调节性T细胞，新型靶向药物显示免疫疗法潜力

近日，约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的华人研究者发现了抑制Tregs活性的方法，有望提高免疫肿瘤治疗的有效性。他们发现，一种名为Yes-associated protein（YAP）的蛋白质在抑制Tregs的抗肿瘤活性方面发挥了作用。相关论文发表在《Cancer Discovery》上。

YAP是一种转录调节因子。人们已经发现YAP在肺癌、肠癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中过量表达，可能起到肿瘤促进因子的作用。研究者发现YAP在Tregs中也高度表达，于是在这项研究中使用了具有Treg特异性YAP缺陷的小鼠模型来探索YAP在Tregs中的作用。研究者进而用YAP抑制剂verteporfin（VP）进行了测试，结果显示VP能使小鼠体内的黑色素瘤体积减小。研究者还将VP与抗PD-1疗法以及癌症疫苗GM-Vac联合使用，发现联合疗法比单药疗法展现出更好的抗肿瘤效果。由于YAP和Tregs在许多人类肿瘤中都有扩增，靶向YAP的疗法有潜力在多种癌症治疗中得到应用。Fan Pan博士的研究团队很看好YAP抑制剂有可能成为肿瘤免疫药物，也表达了进一步增强YAP活性，协助治疗自身免疫性疾病的研究兴趣。

5. 溶瘤病毒联合PD-L1免疫疗法，猛击实体瘤！

近日，Vyriad宣布与德国默克（Merck KGaA）和辉瑞（Pfizer）公司合作，评估其溶瘤病毒Voyager-V1，联合由德国默克和辉瑞协议共同开发的PD-L1抗体BAVENCIO®（avelumab），治疗实体肿瘤的疗效，这包括在一项1期临床研究中治疗转移性结直肠癌(mCRC)的安全性与疗效。

Vyriad是一家临床阶段的溶瘤病毒治疗生物技术公司。溶瘤病毒是一种癌症免疫治疗方法，它利用天然的或者是经过基因修饰的病毒制成，这类病毒可以在肿瘤细胞内选择性地复制，并杀死癌症细胞，而不伤害正常组织。Voyager-V1（VSV-IFNβ-NIS）是基于Vyriad公司溶瘤水疱性口腔病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）和溶瘤麻疹病毒平台开发的主要候选药物，临床前研究显示其能够在癌细胞中引起炎症免疫反应。Avelumab是全人源化的PD-L1单抗，已获得FDA加速批准用于治疗转移性Merkel细胞癌（MCC）和接受过化疗的局部性晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）。

6. Apexigen获得7300万美元融资，推动IO管线

加州生物技术公司Apexigen完成两轮融资，共筹集了7300万美元。其中B轮1500万美元融资由Decheng Capital领投，而C轮5800万美元融资由3E Bioventures Capital，Virtus Inspire Ventures和SV Tech Ventures领投。

Apexigen现阶段的核心产品是靶向CD40的肿瘤免疫疗法抗体APX005M。本轮融资将会用于推进APX005M的临床试验以及公司其他产品线的研究与开发。目前，APX005M在针对不同的适应症开展多个临床试验。其中8项临床试验既可作为单药治疗，也可与其他PD-1单抗药物联合使用。今年6月，APX005M与PD-1抑制剂Opdivo和BMS-Five Prime的研究性药物CSF1R抗体cabiralizumab联合，治疗经过检查点抑制剂初治后失败的非小细胞肺癌患者，该药物还在儿童脑瘤，食管癌、胰腺癌和其他实体肿瘤中进行临床试验。

参考资料：

[1] 百时美施贵宝欧狄沃三季度即将登陆中国.Retrieved August 11, 2018,from https://www.prnasia.com/story/219470-1.shtml

[2] BeiGene Initiates New Phase 3 Trial of Anti-PD-1 Antibody Tislelizumab Combined with Chemotherapy as First-line Treatment for Patients with Advanced Squamous Non-Small Cell Lung Cancer in China. [1] Retrieved August 9, 2018, https://www.biospace.com/article/releases/beigene-initiates-new-phase-3-trial-of-anti-pd-1-antibody-tislelizumab-combined-with-chemotherapy-as-first-line-treatment-for-patients-with-advanced-squamous-non-small-cell-lung-cancer-in-china/?s=89

[3] MSK Scientists Build "Armored" CAR T Cells to Smite Solid Tumors. Retrieved August 14, 2018, from https://www.mskcc.org/blog/msk-scientists-build-armored-car-cells-smite-solid-tumors

[4] Boosting cancer immunotherapy by switching off a protein. Retrieved Aug 07, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/boosting-cancer-immunotherapy-s-power-by-switching-off-a-protein

[5] Vyriad Announces Collaboration with Merck KGaA, Darmstadt, Germany, and Pfizer to Evaluate Oncolytic Virus, Voyager-V1, in Combination with Anti-PD-L1 Antibody, Avelumab, in Phase 1 Clinical Study for Metastatic Colorectal Cancer. Retrieved Aug 03, 2018, From https://www.biospace.com/article/releases/vyriad-announces-collaboration-with-merck-kgaa-darmstadt-germany-and-pfizer-to-evaluate-oncolytic-virus-voyager-v1-in-combination-with-anti-pd-l1-antibody-avelumab-in-phase-1-clinical-study-for-metastatic-colorectal-cancer/

[6] Quick-fire fundraisings give Apexigen $73M for I-O push. Retrieved Aug 8, 2018, From https://www.fiercebiotech.com/biotech/quick-fire-fundraisings-give-apexigen-73m-for-i-o-push