《75岁以上老年抗栓治疗专家共识》(2017)要点

锦瑟流年

《75岁以上老年抗栓治疗专家共识》(2017)要点


　　75岁以上(≥75岁)老年人是心血管疾病的高发人群，且随着年龄增长，发病率呈显著增加趋势。约1/3罹患心肌梗死和2/3因心肌梗死死亡的患者超过75岁。制订《75岁以上老年抗栓治疗专家共识》，旨在通过总结临床研究结果并引入新的出血风险评分系统，提出适合我国75岁以上高龄患者的评价体系和抗栓建议。


　　1 高龄患者随年龄增长的病理生理变化


　　动脉粥样硬化、血管病理和凝血因子均随年龄 增加而变化。高龄患者纤维蛋白原、凝血因子Ⅶ和凝血因子Ⅷ等水平均显著升高，同时血浆粘稠度增加，形成易栓基础。另外，血管壁淀粉样变是高龄患者出血风险增加的重要影响因素。


　　老年人肝血流减少、结构改变均会导致细胞色素P450酶的1、2C4和2D6活性下降。高龄患者肾血流减少，肾小球滤过率下降，均会导致抗栓药物排出减少。高龄患者肾功能评估不能仅依靠血肌酐水平，而应计算肾小球滤过率;否则会高估肾功能，导致药物过量或蓄积。


　　高龄患者脏器功能衰退，药物吸收、分布、代谢和排泄均出现相应变化。肝肾功能减退导致药物 经肝代谢能力下降、肾排泄减少，从而使药物半衰期延长，发生药物蓄积，是影响高龄患者药物应用的重要因素。同时，血浆蛋白水平明显降低，药物的蛋白结合率下降，游离药物浓度增加，也易导致药物蓄积。


　　2 抗血小板治疗


　　2.1 口服抗血小板药物


　　阿司匹林： 阿司匹林是不可逆的血小板环氧化酶-1抑制剂。心血管风险评估是阿司匹林用于冠心病一级预防的前提。


　　专家共识推荐：


　　Ⅰ：在75岁以上人群中，从安全性考虑，不推荐阿司匹林作为冠心病的一级预防用药


　　Ⅱ：在具有明显动脉粥样硬化性血栓性疾病的患者中，除存在过敏、活动性出血、既往颅内出血外，推荐使用小剂量阿司匹林，推荐剂量为75～100mg 每日1次，继续增加剂量会增加消化道出血的风险


　　噻吩吡啶类： 是P2Y12受体竞争性抑制剂。包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷等多种药物。氯吡格雷：是目前临床最常用的噻吩吡啶类药物。


　　普拉格雷： 是较新的噻吩吡啶类药物。与氯吡格雷相比，普拉格雷转化成活性代谢产物只需一次反应，具有更强的抗血小板作用和更短的起效时间。


　　专家共识推荐：


　　Ⅰ：75 岁以上稳定冠心病置入药物洗脱支架(DES)患者联合应用阿司匹林和氯吡格雷6个月，置入裸金属支架(BMS)患者联合应用阿司匹林和 氯吡格雷1个月


　　Ⅱ：75 岁以上ACS患者接受PCI，DAPT至少12个月，如出血风险较高推荐应用氯吡格雷而非普拉格雷或替格瑞洛


　　Ⅲ：75 岁以上高龄患者中，接受溶栓治疗者不推荐负荷氯吡格雷


　　Ⅳ：亚洲人群中应用氯吡格雷需注意基因多态性的影响，对高血栓风险或反复发作血栓事件的高龄患者，可考虑行基因多态性检测


　　替格瑞洛： 是新型环戊基三唑嘧啶类口服 P2Y12 受体拮抗剂，无需代谢活化、起效迅速，停药后血小板功能恢复较快，在接受急诊PCI治疗的非ST段抬高ACS(NSTE-ACS)患者中推荐级别高于氯吡格雷。


　　专家共识推荐：


　　Ⅰ：75岁以上ACS患者，没有禁忌证(如活动性出血、既往颅内出血)情况下，可使用替格瑞洛


　　Ⅱ：在心动过缓事件风险较高的75岁以上患者中，如患有病态窦房结综合征、二度Ⅱ型或三度房室阻滞或心动过缓相关晕厥但未植入起搏器，以及有哮喘、慢性阻塞性肺病的患者使用替格瑞洛时需谨慎


　　其他口服抗血小板药物： 西洛他唑选择性地抑制磷酸二酯酶Ⅲ活性，使血小板及平滑肌细胞内环磷酸腺苷浓度增加，发挥抗血小板和舒张血管作用。


　　专家共识推荐：


　　Ⅰ：西洛他唑多作为阿司匹林或氯吡格雷的替代药物应用，75岁以上高龄患者中推荐应用剂量为50～100mg每日2次


　　Ⅱ：下肢动脉病引发间歇性跛行的75岁以上高龄患者，推荐使用西洛他唑50～100mg每日2 次，可减轻症状、增加步行距离


　　Ⅲ：75岁以上高龄患者中，由于大出血发生几率明显升高，沃拉帕沙仅作谨慎推荐;既往有脑卒中、TIA及颅内出血史的患者中，沃拉帕沙为应用禁忌


　　2.2 静脉应用的抗血小板制剂 糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂： 依替巴肽、替罗非班


　　3 口服抗凝药物


　　3.1 老年心房颤动的流行病学


　　随年龄增长心房颤动的发病率逐年增加。


　　若近期无颅内出血史，临床医师应常规给予75岁以上老年非瓣膜性心房颤动患者口服抗凝药物治疗。应用CHA2DS2-VASC评分明确为脑卒中高危风险的患者(CHA2DS2-VASC积分≥2分)应进行无限期抗凝治疗，在年龄≥75岁或既往有脑卒中或TIA的患者中尤为重要。


　　3.2 亚洲人群缺血性脑卒中的发病率


　　亚洲人群缺血性脑卒中的发病率高于非亚洲人群(P<0.05)。


　　3.3 老年抗凝治疗的评估体系


　　CHA2DS2-VASC评分系统


　　2010年欧洲心房颤动指南提出了针对心房颤动患者新的血栓风险评估体系： CHA2DS2-VASC评分系统。该评分系统有别于以往CHADS2 评分，将年龄65～75岁、脑卒中之外的血管疾病以及女性作为评分标准。当评分≥2分，推荐口服抗凝药物治疗，如华法林;1分可选择口服华法林或阿司匹林，推荐口服抗凝药治疗。0分可口服阿司匹林或不用抗凝药物，推荐不使用抗凝治疗。华法林抗凝治疗必须要达到有效剂量，即国际标准化比值(INR)目标值为1.6～2.5，INR<1.5为无效抗凝。


　　亚洲人群中，在预测缺血性脑卒中方面，CHA2DS2-VASC评分优于CHADS2。


　　3.4 心房颤动抗凝治疗的出血风险评分


　　HASBLED 出血评分： 抗凝治疗可能增加患者出血风险，因此在患者治疗前和治疗过程中必须对出血风险进行评估，对于高龄患者更应谨慎处理。目前有多种方法评估出血风险，其中HASBLED 评分系统被认为是最简单可靠的方案。评分包括以下因素： (1)高血压：收缩压>160 mmHg (1 分);(2)肾功能异常：长期透析或肾移植或血清肌酐≥200μmol/L(1分);(3)肝功能异常：慢性肝病(如肝硬化)或显著肝功能异常(1分);(4)出血：指既往出血史和(或)出血易感性(1分);(5)INRs易变：指INRs不稳定[INR值易变/偏高或达不到治疗范围(如<60%)](1分);(6)药物/酒精应用：指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药或酗酒等(药物/酒精各1分)。HASBLED评分是目前指南普遍推荐的评分方法，评分0～2分为低出血风险患者，≥3分提示出血高风险。


　　3.5 口服抗凝药物


　　维生素K(Vit K)拮抗剂 ——华法林：


　　随年龄增长，口服VitK拮抗剂抗凝导致严重出血的风险大大增加。


　　专家共识推荐：


　　Ⅰ： 75 岁以上瓣膜性或非瓣膜性心房颤动患 者，应用阿司匹林带来的风险超过获益，不建议阿 司匹林替代华法林


　　Ⅱ： 75 岁以上心房颤动患者华法林抗凝的 INR 目标值定为 1.6～2.5


　　直接凝血酶抑制剂： 达比加群酯是直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖的方式特异性阻断 凝血酶活性而发挥强效抗凝作用。


　　在非瓣膜性心房颤动患者中，达比加群酯150mg 每日2次治疗组较华法林组显著降低脑卒中的发生。但出血的发生率较华法林组显著增加。达比加群酯约80%经肾代谢，当肌酐清除率(CrCl)小于30ml/min时，是应用的绝对禁忌证。年龄是达比加群酯血药浓度的重要影响因素。FDA批准在合用决奈达隆、酮康唑时，推荐使用达比加群酯的剂量为75mg每日2次。


　　专家共识推荐：


　　Ⅰ： 达比加群酯预防非瓣膜性心房颤动所致血栓栓塞，具有与华法林同等的临床证据水平，用于 75 岁以上高龄患者安全有效，但应针对栓塞和出血 事件进行评估，明确风险获益比;75 岁以上高龄患者，推荐使用达比加群酯110mg 每日2次


　　Ⅱ： CrCl 小于 30 ml/min，是应用达比加群酯 的禁忌证


　　Ⅲ： 75 岁以上高龄患者在需要联合应用抗血小 板及抗凝治疗时，必须严格评估出血风险，达比加群酯拮抗剂已被证实在治疗达比加群酯引起的出血 事件中安全有效


　　直接FXa(Xa因子)抑制剂： 利伐沙班是高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断内源性和外源性凝血途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。


　　专家共识推荐：


　　Ⅰ： 直接 FXa 抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)可用于75岁以上患者心房颤动、深静脉血栓的抗凝治疗，应用前需进行血栓事件和出血事件量化评分，评估风险获益比


　　Ⅱ： 在 CrCl>15 ml/min的75岁以上非瓣膜性心房颤动患者中，推荐应用直接FXa抑制剂


　　Ⅲ： 75岁以上非瓣膜性心房颤动患者中推荐剂量： 利伐沙班15 mg每日1次;阿哌沙班2.5 mg每日2次;依度沙班30mg每日1次


　　Ⅳ： 75岁以上下肢深静脉血栓栓塞和肺栓塞治疗推荐剂量： 利伐沙班15mg每日2次共使用21天，继以20mg每日1次，若CrCl 15～50 ml/min则减至15mg每日1次;阿哌沙班5mg每日 2次，如符合以下2项或以上条件则减至2.5mg每日2 次： ≥80岁，体重≤60kg，血清肌酐≥133 μmol/L; 依度沙班60mg每日1次，若CrCl15～50 ml/min则减至30mg每日1次。预防推荐剂量：利伐沙班10mg每日1次


　　4 非口服抗凝药物


　　4.1 肝素(UFH)、低分子肝素(LMWHs)


　　SYNERGY研究显示，75岁以上患者出血事件发生率在LMWHs组随增龄而增加。


　　专家共识推荐


　　Ⅰ： 75岁以上或严重肾功能不全的患者，UFH仍可作为口服抗凝药物的替代或桥接选择


　　Ⅱ： LMWHs方面，依诺肝素75岁以上患者不需采用负荷剂量，维持治疗剂量由1mg/kg减为0.75 mg/kg，接受溶栓治疗者必须遵守该原则;如果仅是在PCI术中接受静脉注射，则不需要调整剂量


　　4.2 磺达肝癸钠(Fondaparinux)


　　磺达肝癸钠是一种人工合成的直接FXa因子抑制剂，主要经肾代谢，CrCl<20ml/min为禁忌证。


　　专家共识推荐：


　　Ⅰ：75岁以上深静脉血栓患者中，磺达肝癸钠1.5mg每日1次用于CrCl20～50 ml/min的患者


　　Ⅱ：在 NSTE-ACS和未接受直接PCI的STEMI75岁以上患者中，推荐使用磺达肝癸钠


　　Ⅲ：在接受非急诊PCI治疗的75岁以上患者中已用磺达肝癸钠者，推荐联用普通肝素或比伐芦定


　　Ⅳ：严重的肾功能不全(CrCl<20ml/min)禁用;CrCl20～50mi/min的75岁以上患者中，磺达肝癸钠调整剂量为1.5mg每日1次


　　4.3 比伐芦定


　　比伐芦定可逆性抑制游离以及与纤维蛋白结合 的凝血酶，半衰期短，不与血浆蛋白结合，通过蛋 白水解和肾清除


　　专家共识推荐：


　　Ⅰ：75岁以上NSTE-ACS患者接受PCI术中 推荐使用比伐芦定抗凝治疗，CrCl>30 ml/min者， 给予0.75 mg/kg负荷剂量，之后以1.75 mg/(kg·h)的维持剂量滴注，术后继续给予1.75mg/(kg·h)维持滴注3～4h;CrCl<30 ml/min者，首先给予0.75 mg/kg 的负荷剂量，而后以1 mg/(kg·h)的维持剂量滴注


　　Ⅱ：合并存在肝素诱导的血小板减少症(HIT)的患者，推荐应用比伐芦定替代UFH作为术中抗凝治疗药物


　　5 高龄患者出血的预防和管理


　　随年龄增加，抗栓治疗的出血风险逐步增加，死亡率升高，因此，应重视高龄患者出血风险的管理。


　　5.1 治疗的强度和持续时间


　　指南推荐ACS患者接受DAPT治疗时间为12个月。75岁以上人群中，替格瑞洛相关的总死亡风险低于氯吡格雷，但小出血发生率高于氯吡格雷。


　　稳定心绞痛患者DAPT的治疗时间取决于支架类型和个体出血风险的大小。


　　接受PCI治疗的高龄ACS患者中，植入裸金属支架的DAPT治疗时间短于药物涂层支架。


　　应当尽量避免延长三联抗栓治疗的时间。


　　虽然目前尚缺少大规模临床研究证据支持，但已有研究提示DAPT治疗中，停用阿司匹林较停用氯吡格雷能够更有效减少出血的发生。


　　5.2 手术相关的抗凝治疗


　　接受手术的高龄患者应尽量避免联合应用抗血小板和抗凝治疗;如此类患者必须接受手术，应当尽量推迟手术，直至抗栓疗程终止或可减量时，并于术前充分评估出血风险(表1)。


　　服用华法林的患者，可根据INR值来评估抗凝效果以及是否可行手术治疗。


　　对于凝血酶直接拮抗剂或Xa因子抑制剂，则需根据肾功能与手术出血风险决定术前停药时机。凝血酶抑制剂：肾功能尚可(CrCl> 50ml/min)，出血风险低者术前停1天，高风险者停2天;肾功能差(CrCl30～50ml/min)，出血风险低者术前停2天，风险高者停3天。Xa因子抑制剂在出血风险低者停1天，高风险者停2天。


　　5.3 PCI术中穿刺处出血


　　尽量选择桡动脉而非股动脉作为穿刺入路。


　　5.4 质子泵抑制剂的应用


　　在DAPT治疗中，推荐使用质子泵抑制剂作为预防消化道出血的药物。在应用氯吡格雷的患者中，联合应用质子泵抑制剂时，应注意两者之间的药物相互作用。奥美拉唑对氯吡格雷的抗血小板作用抑制最明显，推荐使用具有与CYP2C19亲和作用较低的质子泵抑制剂，如泮托拉唑、雷贝拉唑等。在口服达比加群酯治疗者中，由于该药在酸性环境中能够更好的吸收，因此与质子泵抑制剂等抑酸剂合用时会影响该药物的吸收。


　　5.5 其他


　　血压管理、增加出血风险药物的管理(非甾体抗炎药、糖皮质激素等)、应用华法林患者的INR监测以及酒精摄入。


　　6 出血的治疗


　　按照出血的严重程度或缺血再发几率选择输血、止血(按压止血、镜下止血、手术止血)、部分或完全停用抗栓药物、替代治疗或应用拮抗剂治疗。在血流动力学不稳定或红细胞压积<25%及血红蛋白低于7g/dl的患者中，推荐输血治疗。熟练掌握抗凝、抗血小板药物的作用机制、半衰期以及肾功能的影响，对于提高治疗的有效性具有重要意义。


　　6.1 何时停药以及何时继续治疗


　　一些小的出血事件、小范围的操作(如皮肤、经皮穿刺、牙齿、内镜等检查)，不需停用抗栓药物。大出血时应考虑中断重要部位的手术(眼睛球后、脊髓、颅内)和出血风险高的手术(手术范围大、重建 手术、前列腺手术)。在缺血性脑卒中患者中，根据脑卒中范围的大小，非VKA的口服抗凝药物停用时间为3～12天。颅内出血发生后，重启抗凝治疗应更为慎重。华法林所致小出血如皮肤出血、瘀斑、牙龈出血等严密观察，必要时或大出血情况下给VitK15～10mg静脉注射。UFH相关出血可给鱼精蛋白(1mg中和80～100U UFH)。低分子肝素所致出血也可给鱼精蛋白，但不能完全中和其抗凝活性，用量需增大。


　　6.2 药物的相互作用


　　年龄在65岁以上的患者，往往因合并疾病，存在药物间的相互作用。华法林的药物相互作用涉及范围极广;而新一代的口服抗凝药物，虽然更安全，但与某些特定的药物合用时仍需小心。其中抗真菌药物、免疫抑制剂、决奈达隆等的相互作用已 较为明确。具体药物的相关性可参照下表(表 2)。


　　从长远看，我国高龄患者不断增加，“不断优化高龄慢病患者的综合干预，强化高龄患者全面健康管理”是未来高龄患者的主要关注方向和研究热点。


　　[本资料由朱明恕主任医师根据《75岁以上老年抗栓治疗专家共识》(2017)编写]


　　(本共识刊登于《中国循环杂志》2017年第6期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2017.6.24