药智论坛

查看: 858|回复: 0

《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原...

[复制链接]
发表于 2018-8-16 10:54:50 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自 重庆
《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五次修订版)》(2017)要点


  侵袭性真菌病(invasive fungal disease, IFD)系指真菌侵入人体,在组织、器官或血液中生长、繁殖,并导致炎症反应及组织损伤的感染性疾病。 中国侵袭性真菌感染工作组经反复讨论,参照欧洲癌症研究和治疗组织-感染性疾病协作组(EORTC-IDG)和美国真菌病研究组(MSG)标准、美国感染性疾病学会(IDSA)指南及欧洲白血病抗感染委员会(ECIL)等指南,对我国2013年版侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则进行了再次修订。


  流行病学


  一、血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征


  国内外流行病学研究显示,血液病患者IFD的总体发病率呈现上升趋势,其发生率在不同疾病人群中存在一定差异。


  念珠菌和曲霉菌是血液病患者IFD最常见致病菌。 国外研究显示真菌血症以念珠菌多见,念珠菌特别是白念珠菌感染发生率逐步下降,曲霉菌感染发生率逐步升高,接合菌属、镰刀菌属呈增多趋势。


  IFD是血液系统恶性肿瘤患者重要死亡原因之一。


  二、血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估


  导致临床侵袭性真菌感染的危险因素众多,常见因素包括:


  (1)疾病因素(基础疾病MDS/AML、疾病初发、复发或未缓解);


  (2)治疗相关因素: 接受allo-HSCT、接受治疗出现中性粒细胞缺乏[后文简称“粒缺”,中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×109/L]、重度粒缺(ANC<0.1×109/L)和长时间粒缺(粒缺时间持续>10d)、应用免疫抑制剂或移植后出现移植物抗宿主病(GVHD)等;


  (3)患者合并症: 合并糖尿病、呼吸道基础疾病、既往真菌感染病史等;


  (4)环境因素: 全环境保护条件下接受化疗和/或HSCT、接受治疗的医院存在建筑工地等。


  诊断标准


  IFD诊断分为确诊、临床诊断、拟诊和未确定 4个级别(表1),具体诊断标准如下。


  一、确诊IFD(表2)


  (一)深部组织真菌感染


  1. 霉菌: 相关组织存在损害时(镜下可见或影像学证据确凿),在针吸或活检取得组织中,采用组织化学或细胞化学方法检获菌丝或球形体(丝状真菌);或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染的部位,无菌术下取得标本培养结果呈阳性。


  2. 酵母菌: 从非黏膜组织采用针吸或活检取得标本,通过组织化学或细胞化学方法检获酵母菌细胞和/或假菌丝;或在通常无菌而临床表现或影像学检查支持存在感染部位(不包括尿道、副鼻窦和黏膜组织),无菌术下取得的标本培养结果呈阳性;或脑脊液经镜检(印度墨汁或黏蛋白卡红染色)发现具荚膜的出芽酵母或血清学隐球菌抗原呈阳性。


  3. 肺孢子菌: 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。


  (二)真菌血症


  血液真菌培养检出霉菌(如马尔尼菲青霉、镰刀霉,不包括其他曲霉菌或青霉属)、血培养酵母(念珠菌属和隐球菌属)或酵母样菌阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。


  二、临床诊断IFD


  具有至少1项宿主因素、1项临床标准及1项微生物学标准(表3)。


  三、拟诊IFD


  具有至少1项宿主因素、1项临床标准,而缺乏微生物学标准。


  四、未确定IFD


  具有至少1 项宿主因素,临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准。


  五、影像学和微生物学检查在临床诊断中的意义


  1. 影像学检查: 影像学检查是目前IFD诊断的重要手段,有助于判断感染部位、感染类型、病灶数量和大小、局部浸润,指导CT引导穿刺活检、相应部位支气管镜检和肺泡灌洗,是IFD临床诊断重要参照标准之一。 对气道传播为主的真菌病原菌(如曲霉菌和毛霉菌),多累及肺部和/或鼻窦部,影像学检查尤其是高分辨CT(HRCT)检查具有重要临床诊断意义。


  侵袭性曲霉菌感染胸部CT影像学出现伴或不伴晕征结节病灶( >1 cm)或楔形坏死病灶,结节或实变病灶中出现新月征和空洞形成,是IFD肺部感染临床标准。


  2. 微生物学检查: 真菌抗原检测是IFD诊断的重要微生物学检查,其中(1,3)-β-D-葡聚糖试验(G试验)和半乳甘露聚糖试验(GM试验)为推荐用于IFD早期诊断的要筛选指标。


  FD 的治疗


  一、预防治疗


  (一)初级预防


  指具有IFD高危因素的患者,出现临床感染症状前预先应用抗真菌药物预防IFD发生。具有IFD高危因素的患者应行抗真菌预防治疗,如allo-HSCT治疗患者、急性白血病(包括MDS)初次诱导或挽救化疗患者、预计粒缺持续大于10d的患者、伴有严重粒缺或接受抗胸腺球蛋白(ATG)治疗或HSCT治疗的重症再生障碍性贫血患者等。


  初级预防推荐抗真菌药物: (1)粒缺化疗患者:泊沙康唑(200mg/次,3次/d)、氟康唑(200~400mg/d)、伊曲康唑(200mg/次,2次/d静脉序贯口服)、伏立康唑(4mg·kg-1 ·次-1,2次/d 静脉序贯口服); (2)allo-HSCT治疗患者:泊沙康唑(200mg/次,3次/d)、米卡芬净(50mg/d)、氟康唑(200~400mg/d口服或静脉点滴)、伊曲康唑(200mg/次,2次/d静脉序贯口服)、伏立康唑(4 mg·kg-1 ·次-1,2次/d静脉序贯口服)和卡泊芬净(50mg/d)等。


  (二)再次预防


  指对既往具有确诊或临床诊断IFD病史的患者,在IFD达到完全或部分缓解后再次接受化疗或HSCT治疗时,给予既往IFD治疗有效的抗真菌药物,以预防IFD再次发生。再次预防推荐的抗真菌药物首选既往抗真菌治疗有效药物,剂量与初级预防相同,多采用伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、两性霉素脂质体或泊沙康唑等。


  (三)预防治疗的疗程


  预防治疗的疗程主要取决于患者IFD高危因素的改善,如再生障碍性贫血或接受化疗患者应覆盖粒缺期(至中性粒细胞恢复>0.5×109/L),HSCT治疗患者一般至少覆盖移植后3个月,合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗的患者则疗程应延长至GVHD临床症状控制,免疫抑制剂基本减停为止。


  二、经验治疗和诊断驱动治疗


  (一)经验治疗


  经验治疗以持续粒缺发热且广谱抗菌药物治疗4~7d无效作为启动治疗的主要标准,推荐用于IFD高危患者;对于低危患者,则推荐在具有临床影像学异常或血清GM/G试验阳性等 IFD诊断依据时进行治疗,即诊断驱动治疗。 血液病患者IFD病原体中曲霉菌多见,且念珠菌感染中非白念珠菌比例渐增多,因此经验性抗真菌治疗药物一般选择覆盖曲霉菌的广谱抗真菌药物,目前可选择药物包括伊曲康唑(200mg/次,1 次/12h,静脉点滴2d,以后200mg/d静脉点滴)、卡泊芬净(首日70mg/d静脉点滴,以后50mg/d静脉点滴)、脂质体两性霉素B(3mg·kg-1 ·d -1静脉点滴)、两性霉素B(0.5~1.5 mg·kg-1 ·d -1静脉点滴)、米卡芬净(100~150mg/d静脉点滴)和伏立康唑(第 1天 6mg· kg-1 · 次 -1,1次/12h静脉点滴;以后 4 mg· kg-1 · 次 -1,1次/12h静脉点滴,或200mg/次,2次/d口服)。 对于接受覆盖曲霉菌广谱抗真菌药物预防治疗的患者,IFD经验治疗药物选择仍不明确,一般推荐换用其他类型抗真菌药物,如棘白菌素类(卡泊芬净)或脂质体两性霉素B。


  (二)诊断驱动治疗


  诊断驱动治疗是指患者在无临床感染症状或出现广谱抗菌药物治疗无效的持续性粒缺发热,合并IFD临床影像学标志(肺部影像学检查提示IFD相关影像学改变)和微生物学标志(如GM/G试验阳性),且尚未达到确诊或临床诊断IFD时给予的抗真菌治疗。诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗,选择药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B及其脂质体。


  (三)经验治疗和诊断驱动治疗的疗程


  经验治疗和诊断驱动治疗疗程根据IFD证据而定,至少应用至体温降至正常、临床状况稳定,而诊断驱动治疗的疗程依据应包括IFD相关微生物学和/或影像学指标恢复正常。


  三、目标治疗


  IFD的目标治疗是指患者达到临床诊断或确诊IFD标准时而进行的抗真菌治疗。


  (一)念珠菌感染的目标治疗


  1. 念珠菌血症: 对于非粒缺患者,氟康唑(第1天800mg/d静脉点滴,以后400mg/d静脉点滴)、卡泊芬净(第1天70mg/d静脉点滴,以后50mg/d静脉点滴)和米卡芬净(100~150mg/d静脉点滴)均为推荐治疗药物;两性霉素B和伏立康唑、伊曲康唑可作备选药物;对于病情严重或曾用唑类抗真菌药物预防治疗的患者,首选棘白菌素类药物。


  2. 播散性念珠菌病: 对临床情况稳定、非粒缺患者,使用氟康唑400mg/d静脉点滴或伊曲康唑静脉注射。 伴粒缺的播散性念珠菌病、治疗无效或临床情况不稳定患者,推荐棘白菌素类、两性霉素B及其脂质体、伏立康唑等。 播散性念珠菌病如肝脾念珠菌病,抗真菌治疗疗程至少应持续至血培养转阴和影像学提示病灶完全吸收,常需数月时间。


  3. 中枢神经系统念珠菌病: 中枢神经系统念珠菌病推荐脂质体两性霉素B和伏立康唑治疗。中枢神经系统念珠菌病治疗应持续至临床症状、体征和影像学异常完全恢复后至少4周。


  (二)侵袭性曲霉菌病(IA)的目标治疗


  1. IA治疗药物选择: 临床诊断和确诊IA患者的一线治疗推荐伏立康唑(第1天6mg· kg-1· 次 -1 ,1次/12h静脉点滴;以后4mg· kg-1· 次 -1 ,1次/12h静脉点滴)。


  2. 联合治疗: IA目标治疗常规推荐抗真菌药物单药治疗,对于单药治疗失败或无法耐受、多部位或耐药真菌感染的高危病例,为扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效,可采用两种药物进行联合治疗。


  (三)抗真菌药物调整


  当患者因初始抗真菌治疗药物毒性无法耐受或初始抗真菌治疗无效时,应考虑抗真菌药物调整。 当确定病原体对一线抗真菌药物天然耐药(如土曲霉对两性霉素耐药),应根据病原体选择敏感抗真菌药物替代。 如出现药物治疗无法达到有效治疗浓度、患者因脏器功能不全或药物毒性而无法耐受,一般可根据药物毒副作用特点选择其他抗真菌药物替代。


  判断抗真菌治疗无效而进行抗真菌药物调整时需谨慎。


  四、IFD辅助治疗


  宿主中性粒细胞数量和功能异常以及免疫抑制状态是IFD危险因素,而中性粒细胞和免疫功能恢复则与IFD治疗预后相关。 临床适当减停免疫抑制剂、粒细胞集落刺激因子应用和/或中性粒细胞输注有助于IFD 治疗。


  IFD 的疗效评估


  IFD的疗效评估包括临床症状和体征、影像学和微生物学的定期评估。 影像学评估如CT检查时间依据IFD临床进展和/或恢复速度而定。 评估疗效时应关注治疗后7~10d,部分治疗有效和/或伴中性粒细胞恢复的患者CT上病灶可呈一过性增大(最高达4倍),因此,临床症状和体征明显好转的患者推荐治疗14d后复查CT。 微生物学检查如IFD血清学标志(GM/G试验结果)与抗真菌疗效相关,其水平持续增高提示预后不良,持续下降则提示治疗有效,但不推荐作为疗效评估尤其是抗真菌治疗停药的唯一指标,需与影像学、临床症状和体征评估相结合。 抗真菌治疗疗效判断标准见表4。


  ﹝本资料由朱明恕主任医师根据《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第五次修订版)》编写﹞


  (本标准与原则刊登于《中华内科杂志》2017年第6期。如欲全面详尽了解,请看全文)


  2017.7.12


您需要登录后才可以回帖 登录 | 免费注册

本版积分规则

QQ|论坛规则|(渝)-经营性-2021-0017|渝B2-20120028|前往 违法和不良信息举报中心 举报|药智论坛 ( 渝ICP备10200070号-7

渝公网安备 50010802004459号

GMT+8, 2024-3-29 20:13

快速回复 返回顶部 返回列表