《中国心房颤动患者卒中预防规范》(2017)要点

万千雨点

《中国心房颤动患者卒中预防规范》(2017)要点


　　一、前言


　　心房颤动(房颤) 导致的脑卒中及体循环栓塞事件,常可危及生命并严重影响患者的生存质量。


　　预防房颤相关脑卒中的新发与复发应成为房颤患者综合管理策略中的主要内容。 其预防及治疗方式与脑动脉粥样硬化所致脑卒中不同,抗凝治疗是预防和减少房颤所致脑卒中的有效手段,然而在我国大多数房颤患者未进行抗凝治疗,而接受抗血小板治疗的比率较高。 进一步增强对房颤及其并发症危害性的认识、加强血栓栓塞并发症(特别是脑卒中)的预防对于改善预后、减轻与之相关的社会经济和家庭负担具有重要意义。


　　二、房颤与脑卒中的流行病学


　　房颤是最常见的心律失常之一。


　　非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。


　　血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因,而脑卒中则是最为常见的表现类型。


　　房颤相关脑卒中与非房颤相关脑卒中相比, 症状更严重,常为致死性脑卒中,更容易复发,病死率2倍于非房颤相关的脑卒中,医疗费用 1.5倍于非房颤相关脑卒中。


　　三、房颤患者脑卒中风险评估与抗凝策略


　　合理的抗凝治疗是预防房颤患者脑卒中的有效措施,但同时亦将增加出血风险。


　　1. 房颤患者脑卒中风险评估与抗凝策略


　　(1)非瓣膜性房颤患者脑卒中的风险评估与抗凝策略


　　目前CHADS2 评分系统是临床应用最为广泛的评估工具,其计分方法如表1所示。为能识别出真正的低危患者,有条件时可使用CHA2DS2-VASC 评分系统进一步评估。CHA2DS2-VASC评分系统详见表2。


　　表2 CHA2DS2-VASC 评分系统 (危险因素 评分)


　　充血性心力衰竭/左心室收缩功能障碍(C) 1


　　高血压(H) 1


　　年龄≥75岁(A) 2


　　糖尿病(D) 1


　　脑卒中/TIA/血栓栓塞史(S) 2


　　心、血管疾病(V) 1


　　年龄 65～74 岁(A) 1


　　女性(Sc) 1


　　最高累计分 9


　　(2)瓣膜性心脏病合并房颤患者的脑卒中风险评估与抗凝策略


　　2. 出血风险评估与抗凝策略


　　抗凝治疗可增加出血风险,但如很好地控制INR,仔细调整华法林剂量,控制其他出血危险因素


　　如高血压等现代治疗情况下,颅内出血的发生率0.1%～0.6% ,比以往有明显降低。目前有多种评估方法应用于临床,其中 HAS-BLED评分系统被认为是最简便可靠的方案(表3)。 评分为0～2分者属于出血低风险患者,评分≥3分出血风险增高。


　　表 3 HAS-BLED出血风险评分系统 (危险因素 评分)


　　高血压(H) 1


　　肾或肝功能异常(A) 1 或 2


　　脑卒中史(S) 1


　　出血(B) 1


　　INR 波动大(L) 1


　　老年(>65 岁)(E) 1


　　合并用药或酗酒(D) 1 或 2


　　最高累计分 9


　　注： 高血压=收缩压>160mmHg; 肾功能异常=长期肾透析或肾移植术后,或血清肌酐≥200μmol /L;肝功能异常=慢性肝病(如肝硬化)或有严重肝功能损害的生化指标异常(如胆红素>正常高限2倍伴转氨酶>正常高限3倍等);出血=过去有出血史或现有出血倾向;INR=国际标准化比值;INR波动大=INR值变化大,或INR达到治疗目标范围值时间(TTR)<60%;合并用药或酗酒=同时使用抗血小板药、非甾体抗炎药等。 如果肝、肾功能均异常记2分;如果同时使用增加出血风险的药物并伴酗酒记2分


　　四、华法林抗凝治疗


　　华法林是房颤脑卒中预防及治疗的有效药物。非瓣膜性房颤患者脑卒中及血栓栓塞一级、二级预防荟萃分析显示,华法林与安慰剂对照相比可使脑卒中的相对危险度降低64% ,缺血性脑卒中相对危险度降低67%。


　　1. 华法林的药代动力学特点


　　华法林有很强的水溶性,口服经胃肠道迅速吸收,生物利用度100%。


　　华法林的吸收、药代动力学及药效学受遗传和环境因素(例如药物、饮食、各种疾病状态)影响。


　　(1)遗传因素的影响：


　　(2)环境因素的影响：


　　2. 华法林药理作用特点


　　服用华法林后2～3d 起效。 停药后,随着以上各凝血因子的合成而恢复凝血,需多日后逐渐恢复。


　　3. 华法林抗凝治疗及监测


　　由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂,加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用,需要密切监测凝血指标、反复调整剂量。


　　(1)华法林初始剂量


　　建议中国人的初始剂量为1～3 mg(国内华法林主要的剂型为2.5mg 和3mg),可在2～4周达到目标范围。 某些如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量可适当降低。 如果需要快速抗凝,给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5d 以上,在给予肝素的第1天或第 2天即给予华法林,当INR达到目标范围后,停用普通肝素或低分子肝素。


　　中国房颤抗栓研究中华法林的维持剂量大约3mg。 为减少过度抗凝,通常不建议给予负荷剂量。 随华法林剂量不同口服2～7d 后开始出现抗凝作用。


　　(2)华法林抗凝作用监测


　　①监测指标： PT 是最常用于监测华法林抗凝强度的指标。PT反映凝血酶原、Ⅶ因子、Ⅹ因子的抑制程度。 INR 是不同实验室测定的 PT经过凝血活酶的国际敏感指数 (ISI)校正后计算得到的。 INR可使不同实验室测定的凝血指标具有可比性。


　　②抗凝强度： 在应用华法林治疗过程中,应定期监测 INR并据此调整华法林剂量。 华法林最佳的抗凝强度为 INR2.0～3.0,此时出血和血栓栓塞的危险均最低。 虽然一些学者认为老年患者应用华法林时宜采用较低的 INR 目标值(1.8～2.5),但这一观点缺乏大型临床研究证据。 队列研究提示,接受华法林治疗的房颤患者 INR 在1.5～2.0范围时脑卒中风险增加2倍,推荐老年患者应与一般成年人采取相同的INR 目标值(2.0～3.0)。 植入人工机械瓣膜的患者,根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。 主动脉瓣置换术后INR目标为2.0～3.0, 而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5～3.5,植入两个瓣膜的患者,建议INR目标为2.5～3.5。


　　③监测频率： 首次服用华法林后2～3d 监测INR,治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件而定。


　　住院患者口服华法林2～3d 后开始每日或隔日监测INR, 直到 INR达到治疗目标并维持至少两天。 此后,根据 INR 结果的稳定性数天至1周监测1次,根据情况可延长,出院后可每4周监测1次。


　　门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测1次,当 INR 稳定后,可以每4周监测1次。 如果需调整剂量,应重复前面所述的监测频率直到INR 再次稳定。


　　由于老年患者华法林清除减少,合并其他疾病或合并用药较多,应加强监测。合用可能影响华法


　　林作用的药物或发生其他疾病,则应增加监测频度,并视情况调整华法林剂量。长期服用华法林患者 INR 的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。


　　(3)华法林剂量调整


　　初始剂量治疗1周INR不达标时,可按照原剂量5%～20% 的幅度调整剂量并连续(每3～5 d)监测INR,直至其达到目标值(INR2.0～3.0)。


　　一次INR 轻度升高或降低可以不急于改变剂量,但应寻找原因,并在短期内复查。


　　华法林剂量调整幅度较小时,可以采用计算每周剂量,比调整每日剂量更为精确。


　　下列情况下暂不宜应用华法林治疗： ①围术期(含眼科与口腔科手术)或外伤;②明显肝肾功能损害;③中重度高血压(血压≥ 160/100 mmHg);④凝血功能障碍伴有出血倾向;⑤活动性消化性溃疡;⑥两周之内大面积缺血性脑卒中;⑦妊娠;⑧其他出血性疾病。


　　4. 对于INR异常升高和/或出血并发症的处理


　　INR超出治疗范围时应注意查找上述因素,并根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。


　　INR 升高明显(5.0～10.0)时,暂停华法林1d或数天,重新开始用药时调整剂量并密切监测。 如果患者有高危出血倾向或者发生出血,则需要采取更积极的措施迅速降低INR, 包括应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子Ⅶa。 应用维生素K1,避免剂量过高,应使其能迅速降低 INR至安全范围而不应低于治疗水平,避免重新应用华法林时产生抵抗。 维生素 K可以静脉、皮下或口服应用,静脉注射可能会发生变态反应。口服应用安全,但起效较慢。 当INR在 5.0～10.0时,可予维生素 K1 1.0～2.5mg, 当INR 在10.0以上时,则需用更大剂量的维生素 K1(5.0mg)。 当需要迅速逆转抗凝作用时,可静脉内缓慢注射维生素K1。 当大剂量应用维生素 K1 后, 继续进行华法林治疗时,可以给予肝素直至维生素 K1的作用被逆转,恢复对华法林治疗的反应。服用华法林出现轻微出血而 INR在目标范围内时,不必立即停药或减量,应寻找原因并加强监测。 患者若出现与华法林相关的严重出血,首先立即停药,输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝,静脉注射维生素K1 5.0～10.0mg。


　　5. 不良反应


　　(1)出血


　　出血可以表现为轻微出血和严重出血,轻微出血包括鼻出血、牙龈出血、皮肤黏膜淤斑、月经过多等;严重出血可表现为肉眼血尿、消化道出血,最严重的可发生颅内出血。


　　服用华法林患者的出血风险与抗凝强度、抗凝管理、INR的稳定性等相关;与患者相关的出血危险因素为既往出血史、年龄、肿瘤、肝脏和肾功能不良、脑卒中史、酗酒、合并用药尤其是抗血小板药物及非甾体抗炎药等。


　　(2)非出血不良反应


　　除了出血外,华法林还有罕见的不良反应,如急性血栓形成,包括皮肤坏死和肢体坏疽。此外华法林还能干扰骨蛋白的合成,导致骨质疏松和血管钙化。


　　6. 抗凝治疗的管理


　　虽然华法林有很多局限性,剂量调整和监测都比较繁琐,但通过专业门诊对患者随访和教育并进行系统化管理能够明显增强患者的依从性和用药的安全性。 INR 即时检测技术(POCT),简化了抗凝治疗的检测流程,为门诊、急诊快速检测以及家庭监测INR提供便利。 有条件的医院应该成立抗凝门诊,以便对使用抗凝药的患者进行系统化的管理。


　　五、新型口服抗凝药


　　由于华法林在药代动力学和使用方面的特点,在非瓣膜性房颤患者中的应用始终不甚理想。新型口服抗凝药的研发主要是为了克服华法林的缺点。 经过药代动力学和临床研究,目前已经在国内外上市的几种新型口服抗凝药在疗效和安全性方面取得了满意的结果,而且使用简单,不需常规凝血指标的监测,较少食物和药物相互作用。这些药物在临床实践中需要注意的问题与华法林有很大的不同。


　　1. 新型口服抗凝药的品种、药代动力学和药效学特点


　　2. 适用人群


　　(1)所有新型口服抗凝药仅适用于具有危险因素的非瓣膜性房颤患者。 凡是具有抗凝适应证的非瓣膜性房颤患者都可使用新型口服抗凝药。


　　(2)对于 CHADS2 或 CHA2DS2-VASc 评分为 1分的患者,应根据出血风险的评估和患者的意愿决定是否应用新型口服抗凝药。


　　(3)新型口服抗凝药尚无用于瓣膜性房颤的证据。 达比加群酯不能用于机械瓣置换术患者。


　　(4)新型口服抗凝药原则上不可用于严重肾功能不良的患者。 每种药物所适用的肌酐清除率有所不同,其中利伐沙班、阿哌沙班可用于肌酐清除率不低于15ml/min 的患者,达比加群酯可用于不低于30ml/min的患者。


　　3. 起始用药和剂量选择


　　(1)所有患者在开始服用新型口服抗凝药之前, 都应进行CHADS2 或 CHA2DS2-VASc、 HASBLED 评分评估,对抗凝治疗适应证及风险进行评估。


　　(2)根据患者的具体情况确定是否使用新型口服抗凝药及其种类。 要按照我国食品药品监督管理局批准的适应证使用,不应超适应证范围应用。 应给患者建立服药卡片,以利抗凝管理。


　　(3)用药前应进行必要的检查,特别是血常规、凝血指标和肝肾功能。


　　(4)应使用新型口服抗凝药在房颤抗凝临床试验中所证实的有效剂量,即达比加群酯每150 mg 2次/d 或每次110mg 2 次/d,利伐沙班每次20mg 1次/d,阿哌沙班每次 5mg 2次/d。


　　(5)以下情况应考虑使用低剂量： ①对高龄(>80岁),或肌酐清除率 30～49 ml/min,或HASBLED评分≥3分,或同时使用有相互作用的药物(如维拉帕米)者,达比加群酯应使用每次110 mg，2 次/d;②对肌酐清除率30～49 ml/min,或 HASBLED 评分≥3 分者利伐沙班应使用 15 mg 1 次 / d;③具备高龄(>80岁 ), 血肌酐≥1.5mg(133μmol/L),体重≤60kg中2项者,阿哌沙班应使用2.5mg 2次/d;④其他出血高危的患者;⑤因病情需要联合抗血小板药物治疗的患者。


　　(6)已经使用华法林抗凝治疗的患者,停用华法林后,若 INR<2.0,可立即换用新型口服抗凝药;


　　INR 2.0～2.5之间,最好第2天给药;INR>2.5,应监测INR变化,待 INR<2.5后按上述办法换药。


　　4. 与其他抗栓药的桥接


　　使用普通肝素抗凝的患者,可在停用肝素后立即使用新型口服抗凝药,肾功能不好者可延迟数小时;使用低分子量肝素者,可在下次应该用药时换用新型口服抗凝药;使用口服抗血小板药物者,可直接换用新型口服抗凝药。


　　5. 用药依从性和随访监测


　　(1)新型口服抗凝药半衰期短,用药后12～24h作用即可消失,因此必须保证患者服药的依从


　　性,以免因药效下降而发生血栓栓塞。


　　(2)如果发生漏服,每日1次用药的药物漏服12 h以内,每日2次用药的药物漏服6h 以内,应该补服前次漏服的剂量。 超过此期限,不再补服,而且下1次仍使用原来剂量,不要加倍。


　　(3)如果忘记是否已经服用,每日1次的药物应立即服用1次,以后按原常规时间和剂量服用;每日 2 次的药物下次按常规时间和剂量服用。


　　(4)如果不慎服用了2倍的剂量,每日1次的药物可按原计划在24 h 后继续服用原剂量;每日2次的药物,停服1次,在24 h后开始按原剂量服用。


　　(5)严重超量服用新型口服抗凝药(>2倍),需要立即到医院就诊,以便严密观察有无出血发生。(6)服用新型口服抗凝药不需常规进行有关凝血的实验室检查。


　　但若发生严重出血、血栓事件,需要急诊手术,肝肾功能不良,怀疑药物相互作用或过量服用时,可进行相应检测。 服用达比加群酯者,活化部分凝血活酶时间(APTT)>2倍正常上限,服用利伐沙班者,PT(需用敏感试剂)>2倍正常上限,说明出血风险增加。


　　(7)服用新型口服抗凝药需对患者进行定期随访,至少每3个月1次。


　　6. 出血的处理


　　六、抗血小板治疗


　　1. 抗血小板治疗在房颤脑卒中预防的疗效


　　2. 双联抗血小板在房颤脑卒中的疗效


　　3. 阿司匹林与新型口服抗凝药在房颤脑卒中预防的比较


　　4. 抗血小板治疗的安全性


　　5. 房颤患者脑卒中预防的抗血小板治疗应用建议


　　(1)瓣膜性房颤脑卒中预防： 应选择抗凝药物,而不建议应用抗血小板制剂。 对已规范口服抗凝药物的风湿性瓣膜病或人工瓣膜置换术后患者,仍出现复发性栓塞事件,而无出血高风险,可在华法林基础上可加阿司匹林每日100mg,保持INR2.0～3.0。


　　(2)非瓣膜性房颤脑卒中预防： 非瓣膜性房颤患者 CHA2DS2-VASc 评分≥1分,应优先选择新型口服抗凝药或华法林。 拒绝应用抗凝药的患者,可考虑应用抗血小板制剂,对于出血风险小的患者可应用阿司匹林每日75～150mg 联合氯吡格雷每日75mg, 如出血风险高,可单用阿司匹林每日75～325mg(疗效相对差)。


　　(3) 应用剂量： 阿司匹林每日75mg从药理学角度已经近乎达到血小板完全抑制,并且低剂量的阿司匹林(<100mg)安全性好于高剂量(如300mg),高剂量出血风险明显增加,合理剂量应为75～100mg/d。


　　七、特殊人群的抗凝治疗


　　1. 慢性肾脏疾病合并房颤患者的抗凝治疗


　　2. 围术期或行介入治疗患者的抗凝治疗


　　3. 房颤射频消融、植入型器械围术期抗凝治疗


　　4. 房颤合并冠心病的抗栓治疗


　　5. 房颤合并肥厚型心肌病的抗凝治疗


　　6. 房颤复律时的抗凝治疗


　　7. 房颤患者发生脑卒中后的抗凝治疗


　　八、左心耳封堵在房颤脑卒中预防中的应用


　　九、房颤脑卒中预防的总体治疗建议


　　在房颤脑卒中预防治疗推荐等级上,本规范采用国内外指南常用方法,即Ⅰ类：有充分证据证明符合该适应证的患者能获益;Ⅱa 类：有较充分证据证明患者能获益;Ⅱb 类：该类适应证的患者可能获益,但证据尚不充分或有争议;Ⅲ类：该类适应证患者不能获益或有害,证据等级也按惯例分为 A、B、C 3 类。 A：大量的临床随机对照试验数据提供了充分一致的证据;B：临床随机对照试验提供了充分的证据,但临床试验数据(包括试验个数和病例数)有限尚未达到 A 级的标准;C：专家共识。


　　Ⅰ类推荐：


　　(1)根据发生血栓栓塞风险选择抗栓治疗(B)。


　　(2)CHADS2 评分≥2分或有脑卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)史,在充分风险评估并与患者沟通后可选择： ①华法林(INR2.0～3.0)(A);②达比加群酯(B);③利伐沙班(B);④阿哌沙班(B)。


　　(3)有抗凝治疗适应证,在使用华法林治疗时难以控制 INR 达到目标治疗范围(2.0～3.0)或不能常规监测INR(每月至少1次)、或华法林严重不良反应及其他禁忌证时,可选用新型口服抗凝药(B)。


　　(4)机械瓣置换术后,建议应用华法林抗凝,INR目标值根据瓣膜类型及部位来决定(B)。


　　(5)使用直接凝血酶抑制剂或Ⅹa 因子抑制剂前应评估肾功能,此后每年至少1次重新评估(B)。


　　(6)定期再评估脑卒中和出血的风险及药物的不良反应,并据此调整原抗凝治疗方案(C)。


　　Ⅱa 类推荐：


　　(1)有抗凝治疗适应证,颅内出血风险较高的患者,可选用新型口服抗凝药(B)。


　　(2)有抗凝治疗适应证,伴终末期肾病(肌酐清除率<15ml/min)或透析治疗的患者,可用华法林抗凝(B)。


　　(3)有抗凝治疗适应证,拒绝应用抗凝药(包括华法林及新型口服抗凝药),可选用抗血小板药物


　　(B)。


　　Ⅲ类推荐：


　　(1)服用华法林后,INR 控制较好,且无明显不良反应,应推荐继续使用华法林而无必要更换为新型口服抗凝药(C)。


　　(2)对严重肾功能损害(肌酐清除率<15ml/min)者,不应使用新型口服抗凝药(C)。


　　[本资料由朱明恕主任医师根据《中国心房颤动患者卒中预防规范》(2017)编写]


　　(本规范刊登于《中华心律失常学杂志》2017年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2017.8.25