《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识(2...

温玉琳琅

《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识(2017)》要点


　　炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD) 是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎 (UC)和克罗恩病(CD)。治疗IBD的抗肿瘤坏死因子α(TNF-α) 单克隆抗体包括人鼠嵌合体IgG1单克隆抗体英夫利西单克隆抗体(IFX)、全人源化单克隆抗体阿达木单克隆抗体(ADA) 和聚乙二醇人源化单克隆抗体的抗原结合片段(Fab) 赛妥珠单克隆抗体(CZP)。目前， 仅IFX 于2007年经我国国家食品药品监督管理局 (SFDA) 正式批准应用于CD治疗，ADA 尚处于SFDA 申请审批阶段。鉴于近10年的经验积累和国内外的研究结果， 2011年制订的《英夫利西治疗克罗恩病的推荐方案(2011年)》已不能满足当前的临床需求。


　　适应证


　　非狭窄非穿透型克罗恩病


　　中至重度活动性CD， 对糖皮质激素 (以下简称激素) 治疗无效或激素依赖者， 和(或)免疫抑制剂(如硫唑嘌呤等)治疗无效者， 或不能耐受上述药物治疗(存在禁忌证或严重不良反应) 者。


　　对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素的CD患者， 可早期应用抗TNF药物。预后不良的高危因素包括： (1)伴肛周病变; (2)病变范围广泛， 小肠受累长度>100cm; (3)伴食管、胃、十二指肠病变;(4)发病年龄 <40岁; (5)首次发病即需要激素治疗。


　　下列临床情况可作为优先推荐使用抗 TNF 药物的指征： (1)考虑因疾病活动并发的消化道出血; ( 2)广泛结肠受累， 存在结肠深大溃疡; (3) 肠外表现突出( 如关节、皮肤损害) 者; ( 4) 有妊娠愿望的育龄期患者; (5)接受过激素治疗而复发频繁 ( 每年≥2 次复发); (6)病程<2年; (7)存在炎性非纤维性狭窄性病变。


　　瘘管型克罗恩病


　　CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗( 包括充分的外科引流、抗菌药物、免疫抑制剂等)无效者。复杂肛瘘经充分外科引流和抗感染治疗， 建议早期应用抗 TNF 药物。


　　儿童及青少年克罗恩病


　　上述适应证同样适用于6～17 岁的儿童和青少年CD患者。此外， 儿童和青少年CD患者具有如下危险因素， 建议早期使用： ( 1)经足量激素和/或全肠内营养诱导， 病情仍持续活动; (2)明显生长迟缓， 身高Z评分>-2.5; (3)合并严重骨质疏松症。


　　对于6岁以下发病的极早发性CD患儿， 建议需排除遗传缺陷和免疫缺陷病导致的CD样表现， 传统药物和肠内营养治疗失败后， 方可在有条件的医疗机构谨慎使用抗TNF药物。使用前需签署知情同意书并进行伦理备案。


　　肠切除术后克罗恩病


　　抗TNF药物的早期干预有助于预防CD术后内镜和临床复发。CD肠切除术后早期复发的危险因素包括： (1)吸烟; (2)肠道切除手术史;( 3)穿透型CD; (4)伴肛周病变; (5)肠切除组织病理可见肉芽肿; (6)肠切除术后仍存在活动性肠道病变。


　　溃疡性结肠炎


　　抗TNF药物适用于以下UC患者的治疗： (1) 静脉激素抵抗的重度活动性UC; (2) 激素依赖活动UC免疫抑制剂无效或不耐受 (存在禁忌证或严重不良反应)者; (3)活动性UC伴突出肠外表现 (如关节炎、坏疽性脓皮病、结节红斑等)者。65 岁以上老年UC患者应用抗TNF药物合并感染风险可能增加，建议用药前充分权衡手术和药物治疗风险。


　　以上适应证的推荐是基于临床研究证据， 并考虑抗TNF药物应用的效益-风险比及费用-效益比， 依据国际有关共识并结合我国应用经验和实际情况而制定。


　　禁忌证


　　抗TNF药物治疗前应排除以下禁忌证： (1)过敏： 对IFX、其他鼠源蛋白或IFX中任何药物成分过敏或对ADA或其制剂中其他成分过敏; (2)感染：活动性结核病或其它活动性感染 (包括败血症、腹腔和/或腹膜后感染或脓肿、肛周脓肿等CD并发症、机会性感染如巨细胞病毒、难辨梭状芽孢杆菌感染等);(3)中重度心力衰竭 (纽约心脏病学会心功能分级Ⅲ/Ⅳ级); (4)神经系统脱髓鞘病变;(5)近3个月内接受过活疫苗接种。


　　用药前筛查


　　结核分枝杆菌感染


　　应用抗TNF药物前须详细询问结核病史、结核病接触史， 并对结核病进行筛查。检查应包括胸部影像学(推荐胸部 CT)和结核菌素试验， 有条件者建议行结核分枝杆菌抗原特异性T细胞酶联免疫斑点试验 (T-SPOT. TB)。诊断为潜伏结核感染的患者， 在抗TNF治疗前建议给予1～2种结核杀菌药预防性抗结核治疗3周， 抗TNF治疗时继续用该抗结核方案6～9个月。既往陈旧性结核患者在抗TNF治疗期间是否预防性抗结核治疗， 建议根据既往治疗等情况采取个体化方案， 并与专科医师讨论后决定。治疗期间一旦诊断活动性结核， 应立即停用抗TNF药物， 并予规范抗结核治疗。


　　慢性乙型肝炎病毒感染


　　抗TNF治疗前均应筛查血清HBV标志物和肝功能。包括乙型肝炎表面抗原(HBsAg) 、表面抗体 (抗-HBs)、e抗原(HBeAg)、e抗体(抗-HBe)、核心抗体(抗-HBc)， 并对HBsAg阳性、抗-HBc阳性者定量检测HBV-DNA。高病毒载量是发生HBV再激活最重要的危险因素。HBsAg阳性且肝功能正常患者，不论HBV-DNA水平，均需预防性使用核苷酸类药物进行抗病毒治疗， 推荐在抗TNF治疗前2周开始， 持续至抗TNF药物停用后至少6个月， 并建议选用强效低耐药的抗病毒药物如恩替卡韦或替诺福韦。对潜在HBV携带( HBsAg 阴性、抗-HBc阳性)的患者，不推荐预防性抗病毒治疗， 在抗TNF药物治疗过程中定期(每3个月) 监测HBV血清学指标和 HBVDNA， 若出现病毒再激活需抗病毒治疗。如 HBV血清学标记物均阴性(抗-HBs和抗-HBc阴性)， 推荐于抗TNF治疗前接种HBV 疫苗。


　　使用方法


　　诱导和维持缓解的剂量和疗程


　　IFX： 在第 0、2、6 周以5mg/kg 剂量静脉注射诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量的维持治疗。治疗过程中药物剂量应随体质量增长而相应调整。推荐定期规律给药的长期维持疗法。


　　ADA： 建议初始(第1天) 剂量为160mg[1d内皮下注射40 mg×4 支，或连续 2 d皮下注射(40 mg× 2 支) /d]。第2次用药为初次用药2周后(第15天)， 给予ADA 80 mg。第2次用药2 周后(第29 天)，开始隔周40mg维持治疗。目前ADA尚处于我国SFDA审批中，使用方法仅供参考。


　　药物联合治疗


　　与激素联用： 在取得临床完全缓解后可将激素逐步减量至停用。


　　与免疫抑制剂联用： 老年患者及年轻患者(<25岁) 联合治疗需谨慎。选择单药或联合治疗，建议根据临床情况给予个体化治疗方案。


　　继发失效的处理和优化治疗方案


　　IFX 治疗中继发失效与药物的免疫原性相关，可首先考虑优化药物剂量， 增加剂量或缩短疗程。如优化剂量仍无效，需考虑换用另一种抗TNF药物。IFX谷浓度低而抗IFX抗体水平高，建议 IFX联合免疫抑制剂或同类药物转换治疗; IFX谷浓度低且抗IFX抗体水平低，建议强化IFX剂量;IFX谷浓度高而抗IFX抗体水平低，建议跨类别转换治疗。


　　停药和复发风险


　　目前，尚缺乏足够证据给出何时停用IFX的推荐意见。停药后复发患者重新给予IFX， 80%患者可再次获得临床应答，但输注反应和过敏反 应发生率可能增高。


　　临床观察


　　疗效评估：


　　不良反应观察：


　　随访项目：


　　不良反应


　　药物输注反应


　　IFX的药物输注反应发生率约为3%～10%，其中严重反应发生率约为0.1%～1%。


　　迟发型变态反应(血清病样反应)


　　发生率约为1%～2%，多发生在给药后3～14d，临 床表现为肌肉痛、关节痛、发热、皮肤发红、荨麻疹、瘙痒、面部水肿、四肢水肿等血清病样反应。


　　自身抗体及药物性红斑狼疮


　　产生自身抗体者无需停药。若出现药物性红斑狼疮则应停药。


　　感染


　　用药前需严格排除感染，用药期间严密监测感染发生，对用药期间合并严重感染如肺炎、败血症者，宜在感染彻底控制3～6个月后再继续IFX治疗。应高度警惕抗TNF治疗后结核分枝杆菌感染的发生。


　　恶性肿瘤


　　抗TNF药物与巯嘌呤类联用可增加淋巴增殖性疾病的发生风险。TNF治疗前需排除淋巴瘤或其他恶性肿瘤(包括现症 和既往史)，治疗期间须注意监测。


　　皮肤反应


　　若局部外用药物治疗效果不理想，需考虑停药，停药后多缓解。


　　神经系统受损


　　抗TNF治疗期间若出现神经系统脱髓鞘病变，如视神经炎、横贯性脊髓炎、多发性硬化及格林巴利综合征等，应立即停药，与相关专科医师共同讨论给予治疗。


　　肝功能异常


　　抗TNF药物可致药物诱导肝损伤、自身免疫性肝炎等，出现下列情况需考虑停药： (1)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶>8倍参考值上限(ULN);(2)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶>5 ULN，持续2周;(3)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶>3 ULN，且总胆红素>2 ULN 或国际标准化比值>5;(4)血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶>3ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多 (>5%)。


　　血液系统异常


　　1.1%～5.7%的患者可出现白细胞减少，0.5%～1.9%出现血小板减少，需请血液专科医师会诊评估停药指征。如出现全血细胞减少和再生障碍性贫血，应及时停药，请血液专科医师参与诊治。


　　特殊问题


　　妊娠期和哺乳期用药


　　建议在妊娠22～24周时停药。哺乳期使用IFX对婴儿无影响。


　　有恶性肿瘤病史的患者


　　有恶性肿瘤病史(不包括淋巴增殖性疾病)的患者，若病程超过5年且无复发迹象，经与肿瘤科医师共同严格评估肿瘤性质、复发风险后，方可考虑推荐使用抗TNF药物，且治疗期间和治疗后需严格监控随访。


　　抗肿瘤坏死因子治疗中的手术问题


　　正在使用IFX的患者，如需行择期肠道切除或其他手术治疗，建议在每8周一次的 维持治疗期间，选择IFX 输注之后4～6周进行手术。 术后4周在无并发症发生的情况下，可继续IFX治疗。


　　疫苗接种


　　近3个月内接受过活疫苗接种者禁用抗TNF药物，使用抗TNF药物期间禁忌接种活疫苗。


　　[本资料由朱明恕主任医师根据《抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体治疗炎症性肠病专家共识(2017)》编写]


　　(本共识刊登于《协和医学杂志》2017年第4～5期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2017.10.1