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《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版)》要点
成人急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的成人急性白血病之一,约占成人急性白血病的 20%~30%,目前国际上有比较统一的诊断标准和不同研究组报道的系统治疗方案,完全缓解(CR)率可达70%~90%,3~5年无病生存(DFS)率达30%~60%;美国癌症综合网(NCCN)于 2012 年首次公布了ALL的诊断治疗指南,我国于2012年发表我国第 1版成人 ALL诊断与治疗的专家共识,得到了国内同行的认可。最近2016版 WHO造血与淋巴组织肿瘤分类发表,对于ALL的分类有一些更新,提出了一些新概念;NCCN对于成人 ALL的临床指南也先后几次修改。基于此,对我国成人 ALL诊断与治疗的专家共识进行了更新。
一、诊断分型
(一)概述
ALL诊断应采用MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学和分子学)诊断模式,诊断分型采用WHO2016标准。最低标准应进行细胞形态学、免疫表型检查,以保证诊断的可靠性;骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断 ALL;免疫分型应采用多参数流式细胞术,最低诊断分型可以参考 1995年欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)标准(表1),疾病分型参照 WHO 2016版分类标准。同时应除外混合表型急性白血病,混合表型急性白血病的系列确定建议参照 WHO 2008造血及淋巴组织肿瘤分类的标准(表2),可以同时参考 1998 EGIL标准(表3)。
预后分组参考 Gökbuget等发表的危险度分组标准(表4)。细胞遗传学分组参考 NCCN 2016 建议。
建议开展相关的遗传学检查,提供诊断分型、预后判断所需的标志 。
ALL诊断确立后应根据具体分型、预后分组采用规范化的分层治疗策略,以取得最佳治疗
(二)WHO 2016版前体淋巴细胞肿瘤分类
1. 原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤: 具体见表5。
2. 原始T淋巴细胞白血病/淋巴瘤: 根据抗原表达可以划分为不同的阶段:
(三)几种特殊类型ALL的特点
1. BCR-ABL1样ALL(BCR-ABL1-like ALL):
(1)和BCR-ABL1阳性ALL患者具有相似的基因表达谱。
(2)共同特征是涉及其他酪氨酸激酶的易位、CRLF2 易位。还包括EPO受体(EPOR)截短重排、激活等少见情况。CRLF2易位患者常与JAK基因突变有关。
(3)涉及酪氨酸激酶突变的易位可以累及ABL1(伙伴基因并非BCR)、ABL2、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等,形成30余种伴侣基因。
(4)IKZF1和CDKN2A/B缺失发生率较高。
2. 伴21号染色体内部扩增的B-ALL(iAMP21):
(1)第21号染色体部分扩增(采用RUNX1 探针,FISH方法可发现5个或5个以上的基因拷贝,或中期分裂细胞的一条染色体上有≥3拷贝)。
(2)占儿童ALL的2%,成人少见。
(3)低白细胞计数。
(4)预后差,建议强化疗。
3. ETP-ALL:
(1)CD7阳性,CD1a 和 CD8阴性。CD2、胞质CD3阳性,CD4可以阳性。
(2)CD5一般阴性,或阳性率 <75%。
(3)髓系/干细胞抗原 CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一个或多个阳性。
(4)常伴有髓系相关基因突变:FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。
(5)T-ALL常见的突变,如NOTCH1、CDKN1/2不常见。
(四)Burkitt淋巴瘤/白血病(BL)的诊断
1. 细胞形态学: ①典型BL;②变异型——浆细胞样BL和不典型Burkitt/Burkitt样。
2. 免疫表型: 细胞表达轻链限制性膜 IgM和 B细胞相关抗原 CD19、CD20、CD22 及 CD10、Bcl-6。CD5、CD23、TdT 阴性,Bcl-2 阴性。浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白,几乎100%的细胞Ki-67阳性。
3. 遗传学: 肿瘤细胞的免疫球蛋白重链和轻链基因为克隆性重排,所有患者均有t(8;14)(q24;q32)/MYC-IgH 改变或较少见的 t(2;8)(p12;q24)/Igκ-MYC或(t 8;22)(q24;q11)/MYC-Igλ。根据WHO 2016淋巴肿瘤分类建议,怀疑BL者注意查 TCF3和 ID3突变(发生率可达 70%)。注意与“伴 11q异常的 Burkitt样淋巴瘤”鉴别。
BL的预后不良因素包括: 年龄偏大、疾病晚期Ⅲ期以上)、体能状况差、骨髓受累(尤其是外周血出现原始细胞)或中枢神经系统(CNS)(受累、LDH增高等。
二、治疗
患者一经确诊后应尽快开始治疗,治疗应根据疾病分型采用合适的治疗方案、策略。以下患者予以预治疗,以防止肿瘤溶解综合征的发生:确诊 BL 的患者;ALL(Ph 阴性或 Ph 阳性)患者,若WBC≥50×109/L,或者肝、脾、淋巴结肿大明显,或有发生肿瘤溶解特征。预治疗方案:糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)口服或静脉给药,连续3~5 d。可以和环磷酰胺(CTX)联合应用(200mg·m-2·d-1,静脉滴注,连续3~5d)。
(一)BL的治疗
1. 由于该类型患者肿瘤细胞增殖速度快,治疗方案建议优先采用短疗程、短间隔的治疗。治疗疗程一般不少于6个,如 MDACC 的 Hyper-CVAD、大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)+大剂量阿糖胞苷(HDAra-C)方案;GMALL方案(A、B 方案)。鉴于抗CD20的单克隆抗体(利妥昔单抗)可以明显改善此类患者的预后,有条件的患者可联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗。
2. 治疗中应注意早期开始、充分的中枢神经系统白血病(CNSL)预防和治疗,包括鞘内注射化疗药物和头颅放疗的进行。
3. 考虑预后不良的患者推荐进行造血干细胞移植:有合适供者的患者可以行异基因造血干细胞移植(allo-HSCT),无供者的患者可以考虑自体造血干细胞移植(AHSCT)。
推荐方案:
1. GMALL B-NHL86(A、B方案 )方案(Hoffmann C. Leuk & Lymphoma, 2006, 47:1872- 1880. Oriol A. Cancer, 2008, 113:117-125)±利妥昔单抗。
2. Hyper-CVAD±利妥昔单抗(Thomas DA. JClin Oncol, 2010, 28: 3880-3889)。
3. CODOX-M/IVAC(Magrath I. J Clin Oncol,1996, 14: 925-934)。
(二)Ph--ALL的治疗
1. 诱导治疗:
(1)治疗原则:
年龄<40岁的患者: 临床试验或多药联合化疗(优先选择儿童特点方案)。
年龄≥40 岁的患者: ①<60 岁者,可以入组临床试验,或采用多药联合化疗;②≥60岁者,可以入组临床试验,或采用多药化疗(不强调门冬酰胺酶的应用),或糖皮质激素诱导治疗。临床试验:如常规的、前瞻性系统治疗方案;CD20 阳性的 ALL 患者可以采用化疗联合抗 CD20
的单克隆抗体治疗方案;其他有科学依据的探索性研究方案等。
(2)具体治疗方案组合
一般以4周方案为基础。至少应予长春新碱(VCR)或长春地辛、蒽环/蒽醌类药物[如柔红霉素(DNR)、去甲氧柔红霉素(IDA)、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮质激素(如泼尼松、地塞米松等)为基础的方案(VDP)诱导治疗。推荐采用VDP方案联合CTX和左旋门冬酰胺酶(L-Asp)或培门冬酶组成的VDCLP方案,鼓励开展临床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。
(3)诱导治疗中注意事项:
①蒽环/蒽醌类药物:
②单次应用 CTX剂量较大时(超过1g)可予以美司钠解救。
③诱导治疗第14天复查骨髓,根据骨髓情况调整第3周的治疗。诱导治疗第 28(±7)天判
断疗效,未能达CR的患者进入挽救治疗。
④尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射,预防CNSL(可选择在血细胞计数达安全水平时进行)。
2. CR 后的治疗:
为减少复发、提高生存率,诱导治疗结束后应尽快开始缓解后的巩固强化治
疗。应根据患者的危险度分组情况判断是否需要行allo-HSCT,需行allo-HSCT者积极寻找供者。
(1)治疗原则:
年龄<40岁的患者:①继续多药联合化疗(尤其是MRD阴性者);②allo-HSCT(尤其是 MRD
阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的B-ALL,T-ALL患者)。
年龄≥40 岁的患者:①<60 岁者,继续多药联合化疗(尤其是 MRD 阴性者);或考虑
allo-HSCT(尤其是 MRD阳性、高白细胞计数或伴预后不良细胞遗传学异常的 B-ALL,T-ALL患者)。②≥60岁或不适合强烈治疗者(高龄、体能状态较差、严重脏器并发症等)可考虑继续化疗。
(2)具体注意事项:
缓解后强烈的巩固治疗可清除残存的白血病细胞、提高疗效,但是巩固治疗方案在不同的研究
组、不同的人群并不相同。一般应给予多疗程的治疗,药物组合包括诱导治疗使用的药物(如长春碱类药物、蒽环类药物、糖皮质激素等)、HD-MTX、Ara-C、6-巯嘌呤(6-MP)、门冬酰胺酶等。
在整个治疗过程中应强调参考儿童 ALL 方案的设计,强调非骨髓抑制性药物(包括糖皮质激素、长春碱类、L-Asp)的应用。
①一般应含有HD-MTX方案。
②应含有Ara-C为基础的方案。
③可以继续应用含L-Asp的方案。
④缓解后6个月左右参考诱导治疗方案给予再诱导强化1次。
⑤干细胞移植的问题:
3. 维持治疗:
ALL患者强调维持治疗,维持治疗的基本方案: 6-MP 60~75 mg/m2每日 1次,MTX 15~20 mg/m2每周1次。 维持治疗期间应尽量保证每3~6个月复查1次。
推荐方案:
1. 中国成人急性淋巴细胞白血病协作组(CALLG)——CALLG-2008治疗方案。
2. CALGB8811 方案(Larson RA. Blood, 1995,85:2025-2037)。
3. BFM强化方案(Stock W. Blood, 2008, 112:1646-1654)。
4. Hyper-CVAD 方案(MDACC)(Kantarjian H.Cancer, 2004, 101:2788-801)。
5. MRC UKALLXII/ECOG E2993(Rowe JM.Blood, 2005, 106: 3760-3767)。
6. DFCI Pediatric ALL Consortium regimen(DeAngelo DJ. Leukemia, 2015, 29: 526-534)。
7. ALL IC-BFM 2002(Star J. J Clin Oncol,2013, 32:174-184)。
(三)Ph+-ALL 的治疗
1. 非老年(<60岁)Ph+-ALL的治疗:
(1)诱导缓解治疗: ①临床试验;②多药化疗+酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗。
(2)CR后的治疗:
(3)维持治疗:
2. 老年Ph+-ALL(≥60岁)的治疗:
老年Ph+-ALL的治疗原则上参考老年Ph--ALL,同时联合TKI。TKI优先推荐持续应用,至维持治疗结束。
(1)诱导缓解治疗: ①临床试验;②TKI+糖皮质激素;③TKI+多药化疗。
(2)CR 后的治疗: 继续 TKI+糖皮质激素,或TKI+化疗巩固。之后参考非老年患者的维持治疗方案进行维持治疗。
推荐方案:
1. GMALL06//99和 07/03方案(Wassmann B.Blood, 2006, 108:1469-1477)。
2. Hyper-CVAD方案联合伊马替尼或达沙替尼(Thomas DA. Blood, 2004,103: 4396-4407; Ravandi F.Blood, 2010, 116:2070–2077)(MDACC)。
3. Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00(Bassan R. J Clin Oncol,2010,28:3644-3652)。
4. JALSG ALL202(Yanada M. Br J Haematol,2008,143: 503-510)。
5. GIMEMA LAL0201-B(Vignetti M. Blood,2007, 109:367)。
三、MRD的监测
(一)MRD监测的时机
1. 早期监测: 诱导治疗期间(第14天)和(或)结束时(第28天左右)。
2. 缓解后定期监测: 应保证治疗第16、22周左右的MRD监测。
(二)MRD的监测方法
1. 经典的MRD检测技术:
2. 新的高通量MRD检测技术:
(三)Ph+-ALL疾病反复时应注意进行ABL激酶突变的分析。
四、CNSL的诊断、预防和治疗
(一)CNS状态分类
(二)CNSL诊断标准
目前CNSL尚无统一诊断标准。 1985年在罗马讨论关于ALL预后差的危险因素时提出下列CNSL 诊断标准:脑脊液白细胞计数≥0.005×109/L(5个/μl),离心标本证明细胞为原始细胞者,即可诊断CNSL。
(三)CNSL的预防
任何类型的成人 ALL 均应强调 CNSL的早期预防。预防措施可以包括: ①鞘内化疗;②放疗
③大剂量全身化疗;④多种措施联合。
(四)CNSL的治疗
确诊CNSL的患者,尤其是症状和体征较明显者,建议先行腰椎穿刺、鞘内注射:MTX(10~
15mg/次)+Ara-C(30~50 mg/次)+ 地塞米松三联(或两联),每周 2次,直至脑脊液正常;以后每周 1次,共4~6周。
五、难治复发ALL的治疗
(一)Ph--ALL
难治复发Ph--ALL的治疗目前无统一意见,可以选择的方案如下:
1. 临床试验。
2. 强化的Hyper-CVAD方案。
3. 含Ara-C的方案。
4. CD20 阳性患者可以联合抗 CD20 的单克隆抗体治疗。
5. 烷化剂联合方案。
6.T-ALL可以采用奈拉宾(Nelarabine)治疗。
(二)Ph+-ALL
1. 临床试验。
2. 规律应用TKI为基础的治疗复发或不缓解的患者,以ABL激酶突变结果、前期用药为依据
更换TKI(如达沙替尼、尼洛替尼等)。
3. TKI联合的化疗方案调整(选择以前未应用的化疗方案)。
4. TKI耐药的患者可以采用治疗复发难治 Ph-ALL的方案。
无论是Ph--ALL,还是 Ph+-ALL,在挽救治疗的同时即应考虑 allo-HSCT 的问题并开始寻找
供者,取得CR后尽快行allo-HSCT。
六、ALL治疗反应的定义
(一)骨髓和外周血疗效标准
(二)CNS疾病的治疗反应
(三)纵隔疾病的治疗反应
[本资料由朱明恕主任医师根据《中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南(2016年版) 》编写]
(本指南刊登于《中华血液学杂志 》2016年第10期。如欲全面详尽了解,请看全文)
2017.11.1
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