《维生素D及其类似物临床应用共识》(2018)要点

千帆过静

　　《维生素D及其类似物临床应用共识》(2018)要点

　　自20世纪初对佝偻病的研究发现维生素D以来， 维生素D与钙磷代谢和骨骼健康的重要关 联被不断发现。维生素D及其相关制剂(或称类似物)的应用从根本上遏制了全球范围内佝偻病/骨软化症的广泛流行趋势。 然而， 维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在， 全球约有超过10亿人群的血清25羟维生素D(25OHD)水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30μg/L(75nmol/L)水平， 因此维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。然而， 维生素D缺乏和营养不足在人群中仍普遍存在， 全球约有超过10亿人群的血清25羟维生素D(25OHD) 水平达不到维持骨骼肌肉健康所推荐的30μg/L(75nmol/L)水平， 因此维生素D作为基本健康补充剂用于骨质疏松症的防治。 维生素D在体内经过两步羟化后形成1,25双羟维生素D[1，25(OH)2D]， 后者是体内维生素D的主要活性 形式并发挥重要的生理作用，又被称为“D激素” 或“活性维生素D”。 近年来，有许多与维生素D结构相似且具有活性维生素D样作用的化学物质(活性维生素D类似物) 被不断开发并应用于临床， 特别是用于骨质疏松症、佝偻病、慢性肾脏病和皮肤病等疾病。 随着维生素D受体(VDR)和25OHD-1-α羟化酶(CYP27B1)在许多骨外组织中被发现， 维生素D的作用已不再囿于调节钙磷代谢和维护骨骼健康， 其在肌肉、心血管疾病、糖尿病、癌症、自身免疫和炎性反应等中的作用也逐渐被关注， 维生素D已成为临床及基础研究的热点。


　　维生素D概述


　　维生素D是一种脂溶性的开环固醇类物质，包括动物来源的维生素D3和植物来源的维生素D2，化学结构见图1。维生素D在体内经25羟化酶的催化合成25OHD， 是体内的主要贮存形式， 反映体内维生素D的营养状态。25OHD经过1α位羟化成为1,25(OH)2D， 是体内维生素D的主要活性代谢物， 与组织中广泛存在的维生素D受体结合， 发挥激素样作用， 又称D激素。 因此， 维生素D亦被看作是激素原。 维生素D及其代谢物的主要生理作用是促进钙和磷在肠道中吸收， 并抑制甲状旁腺素(PTH)释放， 维持血钙和磷水平正常， 进而保证骨骼健康和神经肌肉功能正常。 维生素D的骨骼外作用包括对肌肉、心血管、代谢、免疫、肿瘤发生、妊娠和胎儿发育等多方面的影响。老年人可能存在维生素D营养缺乏、 活性维生素D的生成减少和作用不足， 并容易并发肌少症、 虚弱症和跌倒风险增加。


　　随着社会经济发展和生活方式变化， 特别是户外生活、 工作时间的减少， 维生素D缺乏已经成为全球性的公共健康问题。


　　维生素D代谢及其生理作用


　　维生素D需经两次羟化才能转变为1,25(OH)2D， 成为具有生物活性的D激素。1,25(OH)2D被DBP运输到靶器官组织， 如肠道、肾脏和骨骼， 与这些组织细胞内的VDR结合后， 上调或下调靶基因的转录， 从而发挥其经典作用， 包括促进肠道内钙和磷的吸收， 以及促进肾小管内钙的重吸收， 从而有利于骨骼矿化。 此外，1,25(OH)2D还直接作用于成骨细胞， 并通过成骨细胞间接作用于破骨细胞， 从而影响骨形成和骨吸收， 并维持骨组织与血液循环中钙、 磷的平衡。


　　维生素D缺乏及其危险因素


　　维生素D缺乏的诊断标准


　　目前国际、国内多数机构和专家认为： 血清25OHD<20μg/L(50nmol/L)为维生素D缺乏， 20～30μg/L(50～75nmol/L)为维生素D不足， >30μg/L(>75nmol/L)为 维生素D充足， <10μg/L(<25nmol/L)为严重缺乏。


　　血清25OHD测定方法


　　目前临床常用的血25OHD测定方法为化学发光法， 该方法检测的成分不仅包括25OHD3， 也 包括25OHD2及25OHD代谢产物， 但不包括1,25(OH)2D， 所检测的成分能够代表体内维生素D营养状态。


　　维生素D缺乏风险因素和筛查


　　维生素D缺乏与环境和遗传因素有关。 影响维生素D水平的因素很多， 包括年龄、肤色、 季节、 地理纬度、海拔、日照时间、着装习惯、 防晒措施、饮食习惯、空气污染、肥胖以及影响维生素D代谢的药物等。


　　此外， 遗传因素也是影响维生素D代谢的原因之一。


　　虽然维生素D缺乏或不足在全球人群中非常普遍， 但并不主张在人群普遍筛查血25OHD水 平， 而推荐在具有维生素D缺乏风险及需要维持合理维生素D营养状态的人群中进行血25OHD 水平的筛查 (表1)。


　　维生素D与佝偻病/骨软化症


　　佝偻病/骨软化症是生长板软骨和类骨质矿化障碍所致代谢性骨病。维生素D缺乏、维生素D代谢异常及作用异常是佝偻病和骨软化症的重要病因。


　　维生素D缺乏性佝偻病/骨软化症


　　维生素D缺乏和/或钙缺乏可导致佝偻病/骨软化症， 又称营养性佝偻病。 主要原因是患者缺 少日照导致皮肤维生素D3合成不足。 其他原因尚有膳食中维生素D缺乏和消化道疾患致维生素D吸收不良， 如胃肠切除、小肠吸收不良， 肝胆疾病， 慢性胰腺炎等。


　　维生素D代谢异常致佝偻病/骨软化症


　　1α羟化酶缺陷： 常见于慢性肾功能不全所致肾性骨营养不良， 另外可见于假性维生素D缺乏性佝偻病型 (PDDRI型)， 亦称维生素D依赖性佝偻病型(VDDR型)， 为常染色体隐性遗传疾病。


　　25羟化酶缺乏： 主要见于严重的肝功能损伤、 药物诱导25羟化酶缺乏和遗传性25羟化酶 缺乏， 使25OHD生成障碍， 导致佝偻病/骨软化症D。


　　维生素D作用异常致佝偻病/骨软化症


　　维生素D依赖性佝偻病型(VDDR型)， 又称遗传性维生素D抵抗性佝偻病， 为常染色体隐性遗传疾病， 因编码维生素D受体的VDR基因突变， 导致1,25(OH)2D不能发挥正常的生理功能。 血液中1,25(OH)2D显著升高， 约有2/3患者并发禿发D。


　　低血磷性佝偻病/骨软化症的维生素D代谢异常


　　成纤维细胞生长因子23(FGF23) 相关低血磷性佝偻病/骨软化症包括遗传性低血磷性佝偻病和肿瘤相关的骨软化症。


　　维生素D与骨质疏松症


　　骨质疏松症是以骨密度降低、骨组织微结构损伤， 导致骨强度下降、骨折危险性增加为特征 的全身性骨骼疾病。 随着增龄， 骨质疏松性骨折风险显著增加， 同时易伴发肌少症， 使患者的生活质量下降， 甚至死亡风险增加。


　　1,25(OH)2D是重要的钙调节激素之一， 增加肠道及肾脏钙吸收， 促进正钙平衡。 维生素D可通过升高血钙水平或直接作用于甲状旁腺， 抑制甲状旁腺素分泌， 减少继发性甲状旁腺功能亢进症的发生， 进而减轻后者引起的过度骨吸收。


　　骨质疏松症的发生， 取决于年轻时获得的峰值骨量和中老年阶段的骨丢失速率。


　　活性维生素D及其类似物在骨质疏松症治疗中也发挥重要作用。 临床上常用阿法骨化醇(1α羟维生素D)或骨化三醇[1,25(OH)2维生素D]。 由于老年人群皮肤合成维生素D能力下降， 肾脏对25OHD的1α羟化能力减弱， 活性维生素D尤其适用于老年患者或有肾脏疾病的患者。


　　维生素D骨骼外作用


　　维生素D与2型糖尿病


　　人群研究表明维生素D不足与2型糖尿病(T2DM)发生率增加有关， 维生素D缺乏是T2DM患病的潜在危险因素。


　　然而， 目前对于补充维生素D是否能降低或预防T2DM的发生并无肯定结果。


　　维生素D与心血管疾病


　　心脏及血管平滑肌中表达VDR及1α羟化酶和24羟化酶， 维生素D可能通过影响或调节炎性反应细胞因子、血管钙化、肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与心血管保护作用。 维生素D可通过抑制PTH的分泌(PTH可降低脂肪分解)和增加血钙水平(钙会降低肝脏三酰甘油的形成和分泌)等途径改善血脂代谢。 低维生素D水平与动脉粥样硬化、 冠状动脉疾病、心肌梗死、心力衰竭、卒中、心血管病死率和全因病死率等相关， 是心血管疾病的独立危险因素。而补充维生素D对于血压、人群总体的全因病死率及心血管病发病率和病死率的影响存在争议。


　　维生素D与肌力和跌倒


　　肌力下降是跌倒的诱因之一， 已有研究发现补充维生素D可以改善肌力、 降低跌倒风险。 维生素D既可通过VDR调节靶基因的转录， 直接促进肌细胞发育， 又可通过快速跨膜通路促进钙 离子内流， 增强肌肉收缩功能， 也可调节血钙和磷水平间接影响肌肉的功能。


　　维生素D与免疫和肿瘤


　　1,25(OH)2D能够抑制T淋巴细胞的活化和增生， 影响细胞因子的表达、 诱导单核细胞的分 化、增加中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成、抑制树突状细胞的成熟和分化。


　　维生素D临床应用


　　维生素D缺乏


　　预防维生素D缺乏的一般措施： 增加日照和富含维生素D食物的摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。 通常， 春、夏和秋季1100～1500将面部和双上臂暴露于阳光 5～30min(取决于多因素)， 每周3次即可达到预防目的。 缺少日照时建议补充维生素D，维生素D2或维生素D3均可， 二者在疗效和安全性方面无显著差别。 对维生素D缺乏高危人群，维生素D摄入量的推荐见表2。


　　建议妊娠和哺乳期妇女补充维生素D 1500～2000IU/d， 而具有维生素D缺乏高风险者可耐 受上限是10000IU/d; 建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、 糖皮质激素、 抗真菌药和抗艾滋病药物的儿童和成人至少需要同年龄段2～3倍的维生素D方能满足需要。 维生素D缺乏的防治策略： 对维生素D缺乏的防治， 建议用普通维生素D2或D3制剂。 不建议单次超大剂量补充维生素D的用法，不推荐用活性维生素D或其类似物纠正维生素D缺乏。


　　对0～1岁维生素D缺乏婴幼儿建议用维生素D2或D3 2000IU/d或50000IU/周， 用6周 以使血清25OHD水平达到30μg/L(75nmol/L)以上， 继而以400～1000IU/d维持; 对>1～18岁 的维生素D缺乏儿童和青少年， 建议用维生素D2或D3 2000IU/d或50000IU/周， 用6周以使血清25OHD水平达30μg/L(75nmo/L)以上， 继而以600～1000IU/d维持; 对维生素D缺乏所有成年人， 建议用50000IU/周或6000IU/d 的维生素D2或D3周以使血清25OHD水平达30μg/L(75nmol/L)以上， 继而以1500～2000IU/d维持; 对肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响维生素D代谢药物的患者， 建议用高剂量(常规剂量的2～3倍，至少6000～10000IU/d)的维生素D治疗维生素D缺乏， 以达到血清25OHD水平在30μg/L(75nmol/L) 以上， 继而以3000～6000IU/d维持。 在有“肾外”产生1,25(OH)2D的疾病(如结节病、 结核病)的患者， 用维生素 D治疗期间， 建议监测血清25OHD水平和血、尿钙水平， 以防止高钙血症。 对有原发性甲状旁腺功能亢进症并发维生素D缺乏的患者， 建议酌情考虑维生素D治疗， 且建议监测血清钙水平。 启动维生素D治疗后3～6个月， 再检测血清25OHD水平，以判断疗效和调整剂量。


　　佝偻病/骨软化症


　　预防营养缺乏性佝偻病/骨软化症需保证足够的维生素D与钙的营养。 充足日照是预防维生素D缺乏最为安全和经济有效的办法。 缺乏日照时建议补充维生素D预防维生素D缺乏， 补充 剂量参见上节内容。


　　维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后，常有显著疗效。


　　PDDR型或VDDR型的治疗在活性维生素D及其类似物上市之前， 通常用普通维生素D2万～10万IU/d， 但效果不好且易导致体内大量维生素D蓄积。


　　FGF23相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。


　　甲状旁腺功能减退症


　　甲状旁腺功能减退症(简称甲旁减)是一种少见的内分泌疾病，除了每日补充元素钙10～30g(分次服用)外， 维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收， 在甲旁减的长期治疗中具有重要地位。 各种维生素D制剂在甲旁减患者中的使用剂量如下： 骨化三醇 [1,25(OH)2D]： 常用剂量为0.25～2.0μg/d， 但也有患者需要更大的剂量。 由于半衰期短， 剂量超过0.75μg/d时建议分次服用; 停药后作用消失也较快(2～3d)。 阿法骨化醇[1α(OH)D3]： 常用剂量为0.5～4.0μg/d， 其升高血钙的作用弱于骨化三醇， 剂量大约为骨化三醇的1～2倍， 半衰期长于骨化三醇， 可每日一次服用; 停药后作用消失约需1周。


　　骨质疏松症


　　普通维生素D常作为骨骼健康的基本营养补充剂， 但补充普通维生素D在不同人群中增加骨 密度、 降低骨折和跌倒风险的作用尚存争议。


　　活性维生素D及其类似物是经过羟基化的维生素D类似物， 属于骨质疏松症的治疗药物， 推 荐用于年龄在65岁以上或血清肌酐清除率小于60mL/min者。


　　慢性肾脏病-矿物质和骨异常


　　维生素D代谢异常是慢性肾脏病-矿物质和骨异常(CKD-MBD)发生机制中的关键环节。


　　活性维生素D及其类似物在CKD-MBD的应用： 活性维生素D及其类似物主要用于CKD继发 甲状旁腺功能亢进症的治疗。


　　对CKD3～5期非透析患者， 如PTH水平高于正常， 建议首先积极控制高血磷、 低血钙和维 生素D缺乏等因素。 对CKD4～5期非透析患者， 当发生严重且进展性甲状旁腺功能亢进时，可使 用骨化三醇或其类似物D。


　　CKD3～5D期患者使用活性维生素D或其类似物， 建议从小剂量开始， 如骨化三醇0.25μg/d或阿法骨化醇0.25μg/d或帕立骨化醇1.0μg/d， 并根据PTH、钙、磷水平调整剂量(增加或减少原剂量的25%～50%)。


　　使用活性维生素D制剂治疗前后应监测患者钙磷水平： CKD3～5期非透析患者， 使用活性维 生素D制剂后每个月监测血钙磷水平连续3个月， 以后每3个月1次; 每3个月监测1次PTH水平。


　　活性维生素D与CKD-骨质疏松： CKD3～5D期患者， 容易并发骨质疏松， 甚至骨质疏松性骨折， 髋部、股骨颈和桡骨远端低骨密度可预测CKD3～5D期患者的骨折风险，故建议CKD患者重视骨密度测定， 以帮助治疗决策。 并发骨质疏松和/或高骨折风险的CKD患者， 可考虑使用骨化三醇或其类似物， 但需结合CKD分期， 并综合考虑血钙、磷和PTH水平： CKD1～2期患者， 可参照普通人群， 给予钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物;CKD3～5期非透析患者， 如PTH在正常范围， 应参照骨代谢状态或骨活检结果， 决定是否予活性维生素D; CKD3～5期非透析患者， 如果PTH进行性升高或高于正常值上限， 建议使用活性维生素D; CKD5D期患者， 根据PTH水平， 调整活性维生素D的剂量及给药方法， 使PTH水平达到目标值。


　　维生素D类似物在皮肤疾病中的应用


　　维生素D的安全性


　　普通维生素D安全剂量范围宽， 人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素D， 少有 因普通维生素D摄入过量导致中毒的报道。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，不需常规监测血钙及尿钙。


　　通常可通过检测血清25OHD浓度判断是否存在维生素D中毒。


　　过量补充维生素D可能导致尿钙升高， 尿钙持续超过10mmol/d(400mg/d) 可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。


　　活性维生素D及其类似物 (骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等) 导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D， 特别是联合补充钙剂时。 活性维生素D剂量越大， 发生高钙血症的风险越高。


　　活性维生素D的半衰期短， 一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙， 应立即减量或停药， 特别需要注意同时减少钙剂和含钙食物的摄入， 血钙水平多数能很快恢复。


　　综上所述， 维生素D总体安全性好。 使用常规剂量普通维生素D一般不需要监测血钙和尿 钙; 在长期使用活性维生素D、 维生素D联合钙剂及其用于CKD患者时， 则需要更加关注其安 全性。


　　总　结


　　维生素D及其类似物目前已广泛用于健康促进、 疾病预防和治疗。 充足日光照射是预防维生 素D缺乏最安全、价廉和有效的手段。 对不能充分日照或维生素D营养不足者可补充维生素D。 维生素D是防治骨质疏松症的基本健康补充剂。 活性维生素D及其类似物在临床上也常被用于佝 偻病/骨软化症、骨质疏松症、甲状旁腺功能减退症、CKD-MBD和皮肤疾病等。 维生素D及其类似物的使用需要注意其安全性， 监测血、尿钙水平， 防止维生素D中毒。 尽管维生素D对钙、 磷 代谢调节和骨骼以外的作用被不断发现， 但其在糖尿病、肿瘤、免疫疾病和感染性疾病防治中所 需的剂量和效果尚不确定。 随着未来研究的深入， 期待更多新型维生素D制剂和新的药物适应证被不断开发和应用。


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《维生素D及其类似物临床应用共识》(2018)编写〕


　　(本共识刊登于《中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志》2018年第1期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.3.27