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《中国蒽环类药物特性专家共识》(2018)要点

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发表于 2018-8-2 14:44:31 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自 重庆
  《中国蒽环类药物特性专家共识》(2018)要点


  蒽环类药物是在肿瘤内科治疗发展历程中具有里程碑意义的药物,得到了广泛应用,即使在靶向治疗、免疫治疗等新疗法不断涌现的今天,仍然是很多实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤治疗的基础性药物。


  1 蒽环类药物的发展历程


  蒽环类抗肿瘤抗生素或称蒽环糖苷类抗生素,于1950年由H.Brockmann所命名, 指的是化学结构上具有7,8,9,10-四氢丁省醌-5.12骨架的各类糖甙,四氢丁省醌部分即甙元,又称为蒽环 酮。蒽环类药物,以阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素为例,基本结构为蒽环与一个氨基糖以糖苷键相连(图1)。


  从化学结构分类,蒽环类药物属于抗肿瘤抗生素,是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。


  蒽环类药物包括: 柔红霉素(DNR)、 阿霉素(ADM)又称多柔比星、表阿霉素(EPI)又称表柔比星、吡喃阿霉素(THP)又称吡柔比星、米托蒽醌(MIT)和卡柔比星等。


  1963年,DNR首先被合成,立即被应用于血液系统恶性肿瘤等的治疗,至今仍发挥重要作用。。1968年ADM问世,其具有同时抑制RNA与DNA合成作用,对RNA的抑制作用最强,抗瘤谱最广,对各种生长周期的肿瘤细胞均有效。THP、EPI与ADM相比, 其疗效相当,心脏毒性更低,获得广泛应用;脂质体ADM的问世,使心脏毒性进一步降低,同时药物具有了某些肿瘤靶向性的特点。


  蒽环类药物广谱、有效且广泛地用于治疗血液 系统恶性肿瘤和实体肿瘤,包括急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及软组织肉瘤等。其不良反应主要表现为脱发、骨髓抑制、胃肠道反应和心脏毒性。


  2 蒽环类药物特性


  2.1 作用机制


  蒽环的母核蒽醌环通过非特异性插入双链DNA的碱基对之间并与之平行,形成相对稳定的蒽环DNA复合物。


  蒽环类药物的作用机制包括: 嵌入DNA碱基对之间,干扰DNA转录、信使核糖核酸(mRNA)合成;促使拓扑异构酶裂解DNA,破坏其3级结构;抑制DNA多聚酶,抑制DNA合成; 产生氧自由基,破坏细胞膜功能,这与心脏毒性相关;主要由多药耐药基因(MDR1)介导耐药,部分药物之间有不完全交叉耐药; 抑制RNA合成所需浓度仅为抑制DNA合成浓度的1/10~1/6;增殖期细胞对阿霉素的敏感性比静止期细胞约高出5倍。


  蒽环类药物嵌入DNA分子,非特异性插入相邻碱基对之间,与核糖-磷酸骨架结合,导致DNA分子局部解螺旋,并可干扰拓扑异构酶重新连接断裂的DNA双链,从而阻碍DNA复制、转录和RNA合成过程。


  2.2 临床药理学特点


  蒽环类药物主要在肝脏代谢,经胆汁排泄。


  蒽环类药物血浆半衰期为13~50h不等,其中 ADM的血浆半衰期为43h,EPI体内代谢和排泄较ADM快,平均血浆半衰期约为40h,THP、阿克拉霉素(ACR)为13~14h,主要由肝脏代谢, 胆汁排泄,部分代谢物也有抗肿瘤活性。除去甲氧柔红霉素(IDA)外,不能通过胃肠道吸收、不或不易透过血脑屏障。


  2.3 药物不良反应及处理


  2.3.1 心脏毒性 心脏毒性是蒽环类药物最为严重的不良反应。


  按照出现的时间进行分类,蒽环类药物导致的心脏毒性可以分为急性、慢性和迟发性。急性心脏毒性在给药后的几小时或几天内发生,常表现为心脏传导紊乱和心律失常,极少数病例表现为心包炎和急性左心衰。慢性心脏毒性在用药后1年内发生, 表现为左心室功能障碍,最终可导致心衰。迟发性心脏毒性在用药后数年发生,可表现为心衰、心肌病及心律失常等。多数患者在蒽环类药物给药后可较快地发生心肌损伤,且随着时间的延长愈加明显。 在给予蒽环类药物数年后,超过50%患者可发生左心室亚临床超声变化,如后负荷增加或收缩能力下降。蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关。


  2.3.2 骨髓抑制 骨髓抑制是蒽环类药物常见的不良反应,可通过给予重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)、重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)、促血小板生成素(TPO)和成分输血等治疗来解决。患者中性粒细胞低于1.0×109/L时应给予rhG-CSF,血小板数低于20×109/L时需静脉输注血小板,也可使用 TPO等促进血小板恢复。


  2.3.3 消化道反应 可通过给予止吐药及肾上腺皮质激素来防治呕吐,常用药物包括恩丹司琼、格拉司琼、阿瑞匹坦等。


  2.3.4 膀胱局部反应 膀胱癌患者接受蒽环类药物膀胱灌注时,蒽环类药物的膀胱黏膜渗透性较少,进入全身血液循环量少,因此不良反应主要以膀胱局部表现为主;膀胱灌注所致化学性膀胱炎的严重程度与灌注剂量、频率相关,少数患者可出现尿道狭窄或过敏反应。


  2.3.5 药物外渗 蒽环类药物静脉或动脉输注时药物外渗或漏出可引起外周静脉炎、局部组织溃疡和坏死。 在药物配置和使用中应注意: 1)必须通过静脉或动脉给药,也可以膀胱内给药; 2)常用配置溶液为氯化钠注射液、 5%葡萄糖注射液或氯化钠葡萄糖注射液。THP仅能用5%葡萄糖注射液或注射用水配置,以免pH值的原因影响效价或产生浑浊; 且配置后溶液室温下放置不得超过6h; 3)多数蒽环类药物配制后的溶液于室温正常光照下可保持稳定48h,强烈光照下可至少保持稳定24h,建议避光保存在2~8,并在24h内使用; 4)即使配置后药液也具有强烈刺激性,如在输液过程中出现外渗或漏出血管,应立即停止输液、尽量回抽药物,并应用1%次氯酸钠溶液处理局部,浸泡过夜最佳,然后用水冲洗。


  2.3.6 脱发 蒽环类药物导致的脱发属于暂时性脱发。


  〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国蒽环类药物特性专家共识》(2018)编写〕


  (本共识刊登于《中国肿瘤临床》2018年第3期。如欲全面详尽了解,请看全文)


  2018.3.28


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