《铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识》(2018)要点

繁华刹那

　　《铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识》(2018)要点

　　铂类药物开发于20世纪60年代，属于细胞周期非特异性药物，主要通过进入肿瘤细胞后与DNA形成Pt-DNA加合物，从而介导肿瘤细胞坏死或凋亡，进而产生抗癌效果。铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱，成为目前临床上使用最广的化疗药物之一，作为基本药物被广泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。


　　一、铂类药物简介


　　1. 作用机制


　　铂类抗癌药物属于细胞周期非特异性药物，进入机体内作用于细胞DNA，包括4个过程：跨膜运转进入细胞;在细胞内发生离解反应生成水合配离子;向靶DNA迁移;与DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。


　　以顺铂为例，当其进入肿瘤细胞后，由于胞浆中氯离子浓度低，顺铂首先发生水解，两个氯离子被氢氧根离子取代，此后氢氧根离子又被细胞内DNA分子链中腺嘌呤、鸟嘌呤上的含氮碱基取代，形成铂化DNA，且由于顺铂分子中两个氯离子相处邻位，故可与DNA链中相邻的碱基结合，结合后DNA的结构和构象改变不明显。


　　2. 铂类药物的发展历程


　　自1978年第一代铂类抗肿瘤药物顺铂在美国上市至今，铂类新药研究开发经历了近40年的发展历程。与顺铂相比，第二代铂类药物(卡铂、奈达铂)以“等效、低毒”为特点，在临床上得以广泛使用。为进一步解决高度交叉耐药的问题，科学家们又遵循“高效、低毒、不交叉耐药”的宗旨，研发出了第三代铂类药物奥沙利铂和洛铂。


　　3. 铂类药物理化性质与构效关系


　　铂类配合物的组成和结构特点大多相似： 平面四边形结构，中性非电解质型配合物，具有一对处于邻位N顺位O的中等活性的酸根配体和一对低活性的胺类配体。三代铂类的理化性质总结如表1。


　　二、铂类药物的药代动力学


　　目前国内常用的铂类药物口服均难以吸收，静脉给药后迅速分布于身体组织，主要通过非酶途径在体内代谢，大部分原型药物及代谢物经肾脏排出体外。常见铂类药代动力学特点见表2。


　　三、铂类药物的临床应用


　　1. 顺铂


　　(1)主要适应症： 常与其他细胞毒性药物联合用于治疗


　　睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、头颈部癌、胃癌、肺癌


　　软组织肿瘤及骨肉瘤


　　非霍奇金淋巴瘤


　　增加肿瘤细胞对放疗的敏感性，放疗同时给药可加强对肺癌、食管癌、头颈部肿瘤的局部进展的控制


　　(2)常用剂量及方案


　　40～120mg/m2，静脉滴注，第1天，每3周重复


　　15～20mg/m2，静脉滴注，第1～5天，每3-4周重复


　　(3)特殊人群使用


　　肝功能不全：肝功能异常不需要进行特别的剂量调整


　　肾功能不全：根据肌酐清除率调整给药剂量，具体见下表3


　　(4)配置与使用


　　高浓度氯离子使顺铂更稳定，推荐用含氯(氯化钠溶液或葡萄糖氯化钠溶液)作为溶媒


　　当顺铂的剂量>50mg/m2时，需水化


　　滴注时间在6h以上时，需注意避光输注


　　忌与含铝器皿接触


　　高浓度顺铂(>0.5mg/ml)属发疱剂，静脉输注过程中应严密注意，防止药液外渗


　　2. 卡铂


　　(1)主要适应症：


　　卵巢癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌(在这三种癌症中与顺铂作用相近)


　　在胚系肿瘤、头颈部肿瘤、食管癌的治疗中，作用不如顺铂，在不耐受顺铂引起的肾功能损害、顽固的恶心、明显听力损伤或神经病变的患者，可作为顺铂的有效替代药物


　　(2)常用剂量及给药方案：一般按AUC计算用药剂量


　　一般按AUC为4～6计算剂量： 根据既往治疗及联合化疗用药选择AUC值，根据Calvert公式计算： 用药剂量(mg)=(计划选择AUC计算值)×[(肌酐清除率)+25]。静脉滴注，持续15～60分钟以上，每4周重复


　　高剂量用药1600mg/m2，分几天给药，继后进行干细胞解救治疗(即骨髓移植)，如：


　　* 266～666mg/m2 iv d1～3


　　* 200～500mg/m2 iv d1～4


　　* 175～400mg/m2 iv d1～5


　　(3)特殊人群使用


　　肝功能不全：肝功能异常不需要进行特别的剂量调整


　　肾功能不全：


　　* 公式法计算剂量：根据肌酐清除率计算实际用药量;血液透析患者卡铂剂量=(目标AUC)×25，于非透析日给药，给药后12-24h开始透析


　　* 根据mg/m2给药时剂量调整，参考下表4


　　(4)配置与使用


　　可用溶媒最低稀释至0.5mg/ml，>15min输注完毕


　　常规剂量使用期间无需水化


　　在存放与滴注时均应避免直接的日光照射


　　忌与含铝器皿接触


　　卡铂是血管刺激剂，静脉输注过程中应注意防止外渗


　　3. 奥沙利铂


　　(1)主要适应症：


　　结肠癌与直肠癌


　　胃癌


　　胰腺癌与胆管细胞癌


　　(2)常用剂量及方案：


　　85-100 mg/m2，静脉滴注2～6小时，每2周重复


　　130mg/m2，静脉滴注2～6h，每3周重复


　　可>2h给药，或以1mg/m2/min速度输注


　　(3)特殊人群使用


　　肝功能不全：肝功能异常不需要进行特别的剂量调整


　　肾功能不全：肌酐清除率≥30ml/min，推荐剂量85mg/m2;肌酐清除率<30ml/min，推荐起始剂量降低至65mg/m2


　　(4)配置与使用


　　用250～500ml 5%葡萄糖稀释，2～6h静脉滴注


　　使用期间无需水化


　　配置时不可与其它任何药物混合或经同一个输液通道同时使用


　　不得用盐溶液溶解或稀释


　　忌与含铝器皿接触


　　奥沙利铂是血管刺激/发疱剂，静脉输注过程中注意防止外渗


　　4. 奈达铂


　　(1)主要适应症：


　　头颈部癌、细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌


　　(2)常用剂量及方案：


　　80～100mg/m2，静脉滴注>1小时，每3～4周重复


　　(3)特殊人群使用：


　　肝功能不全：暂无剂量调整方案


　　肾功能不全：暂无剂量调整方案


　　(4)配置与使用


　　临用前，用0.9%生理盐水溶解后，再稀释至500ml，静脉滴注，滴注时间不少于1h，滴完再继续点滴输液1000ml以上


　　配置时不可与其它药物混合滴注，也不宜混合使用氨基酸输液、pH值5以下的酸性输液(如：电解质补充液、5%葡萄糖输液、葡萄糖氯化钠输液等)


　　在存放与滴注时均应避免直接的日光照射


　　忌与含铝器皿接触


　　奈达铂是血管刺激剂，静脉输注过程中应注意防止外渗


　　5. 洛铂


　　(1)主要适应症：


　　乳腺癌、小细胞肺癌


　　慢性粒细胞白血病


　　(2)常用剂量及方案：


　　50mg/m2，静脉滴注，每3周重复


　　TACE治疗剂量： 30mg/m2


　　(3)特殊人群使用：


　　肝功能不全： 无需剂量调整


　　肾功能不全： 暂无剂量调整方案


　　(4)配置与使用：


　　注射用水溶解成10mg/ml，1分钟以内静脉推注;或100ml溶媒进一步稀释，10min以上静脉滴注


　　使用期间无需水化


　　洛铂说明书规定： 避免用氯化钠溶液溶解，这样可能会增加洛铂的降解


　　洛铂是血管刺激剂，静脉输注过程中应注意防止药液外渗


　　四、铂类药物的不良反应及处置方法


　　1. 血液学毒性


　　作为非周期特异性细胞毒药物，铂类衍生物在杀灭肿瘤细胞的同时，对人体正常的造血细胞亦有不同程度的损害。血液学毒性是铂类衍生物最常见的不良反应之一，患者用药后可能出现不同程度的粒细胞减少、血小板减少、贫血等症状，与顺铂和奥沙利铂相比，卡铂、奈达铂和洛铂对骨髓的抑制作用较强，特别是血小板减少，属剂量限制性毒性。常见铂类所引起的骨髓抑制的临床特征见表5。


　　铂类药物引起粒细胞减少、血小板减少、贫血等症状的处理原则与其它细胞毒类药物类似。


　　粒细胞减少： 需根据患者粒细胞减少的程度、疾病类型、化疗方案、患者是否具有高危因素以及治疗的目的等因素进行综合判断，对于有指征的患者可考虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)预防或治疗化疗引起的粒细胞减少，必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。


　　血小板减少： 对于高出血风险的血小板减少患者，应根据其血小板计数及出血情况，考虑在未出血前预防性输注血小板;一些药物如重组人白介素-11、重组人促血小板生长因子，对于血小板的恢复有一定的帮助;必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。


　　贫血： 根据贫血严重程度、治疗目的、伴随症状、患者对既往治疗的反应等因素进行综合判断。一般来说，轻度贫血、中度不伴随严重症状的贫血可选用促红细胞生成素(EPO)，EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。


　　2. 非血液学毒性


　　(1)消化道反应


　　恶心、呕吐： 化疗相关性恶心呕吐(CINV)是铂类药物最常见的不良反应之一，根据药物引起CINV的发生率，铂类药物属于中-高致吐级别细胞毒药物，具体见表6。与大部分的细胞毒药物相似，铂类药物引起的CINV按发生时间分为急性(给药24h内)、延迟性(给药24h后)、预期性、爆发性、难治性5类，应用NK-1受体拮抗剂(如：阿瑞匹坦)、5-HT3受体拮抗剂(司琼类药物)、肾上腺皮质激素(如：地塞米松)、多巴胺受体抑制剂(如：甲氧氯普胺)、精神类药物(如：氟哌啶醇、奥氮平等)以及抗组胺药(如：苯海拉明、异丙嗪)等药物，可以对铂类药物引起的CINV起到预防与治疗作用。


　　腹泻： 铂类药物可引起腹泻。发生腹泻一般常规给予洛哌丁胺(易蒙停)治疗，首剂4mg，以后每2小时2mg，末次腹泻后再服6次，但用药时间不超过48小时;严重腹泻时若易蒙停治疗失败，推荐使用奥曲肽100～150μg，皮下注射，Q8h;同时需注意水电解质平衡，伴发热或严重中性粒细胞减少时，考虑使用抗菌素。


　　(2)肝毒性


　　铂类药物引起的肝脏毒性主要表现为肝酶(ALT/AST/ALP)或胆红素(TB)的升高，多表现为一过性、可逆性的改变，其中卡铂、奥沙利铂的肝功异常发生率较高，分别为24%与46%。


　　怀疑铂类药物引起的肝损伤，出现以下任何一项者需停用可疑药物：


　　ALT或AST>8ULN;


　　ALT或AST>5ULN，持续2周以上;


　　ALT或AST>3ULN，并且TBIL或INR升高至1.5～2倍ULN;


　　ALT或AST>3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹疼痛的征象，或发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多。


　　肝损伤急性期建议使用解毒抗氧化护肝药联合抗炎护肝药物治疗，待血清生化指标稳定或好转，可改用抗炎护肝药物联合多烯磷脂酰胆碱等必需磷酯类药物治疗，一般不主张同时使用三联以上的护肝药物。铂类药物主要经肾脏排泄，目前尚无肝功能异常情况下的铂类用药剂量调整方案，原则上待肝ALT/AST、ALP降至1级，TB恢复正常后可开始下一周期化疗。


　　(3)肾毒性


　　肾脏是铂类药物的主要排泄器官，因此肾脏很可能受到铂类药物的损害，临床上主要表现为血肌酐升高、低镁血症、蛋白尿等。


　　肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性，无论急性肾毒性还是慢性肾毒性均与顺铂作用有关。水化可以减少顺铂引起的急性肾功能衰竭。


　　(4)神经毒性


　　铂类药物会引起不同程度的神经损害，主要表现为外周神经毒性、听力下降、中枢神经毒性。不同铂类药物引起神经损伤的发生率和类型不同。不同铂类发生神经毒性的临床特征见表7。


　　顺铂的神经毒性呈剂量依赖性，症状通常出现在接受累积剂量达500～600mg/m2的患者中。顺铂诱导的周围神经病变主要是对感觉神经的损害，临床表现为麻木感、麻刺感、振动感和深部腱反射的减弱，严重者可发展为感觉性共济失调。神经病变通常可逆，但往往需要1年甚至更长的时间才能恢复。氨磷汀、维生素E、谷胱甘肽可能对顺铂引起的外周神经毒性起到保护作用，但疗效目前 尚不确切。抗抑郁药如度洛西汀可用于治疗顺铂引起的神经性疼痛。


　　神经毒性也是奥沙利铂的主要剂量限制性毒性，主要表现为：


　　急性神经毒性：


　　慢性神经毒性： 钙镁合剂、抗癫痫药、谷胱甘肽、α-硫辛酸、维生素E、氨磷汀、神经生长因子等药物对奥沙利铂引起的慢性神经毒性可能有缓解作用，但疗效目前均不确切。临床目前采用间歇使用奥沙利铂的“打打停停”(“Stop and Go”)策略给药，以提高患者发生慢性神经毒性的累积剂量的阈值，对疗效影响较小或不受影响。


　　(5)过敏反应


　　铂类药物引起的过敏反应属I型过敏反应，由IgE介导，通常在化疗开始数个疗程后出现，主要表现为瘙痒、荨麻疹、面部肿胀、支气管痉挛、低血压等，详见表8。发生I-II级过敏反应的患者，下一程化疗仍可以继续给予铂类药物，可采用以下方法降低过敏反应再次发生的风险：延长铂类药物的输注时间;给予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁等药物进行“预处理”，需要注意的是上述方法并不能完全避免过敏反应的发生，患者在化疗过程中仍需注意严密监护。发生III～IV级过敏反应的患者不应再重新使用铂类药物。


　　(6)其它


　　血管刺激性：


　　电解质紊乱：


　　脱发：


　　致突变、致畸和致癌作用：


　　五、铂类药物的个体化治疗


　　近年来，基于大样本临床实验的结果，药物遗传学和药物基因组学的部分个体化治疗研究成果已开始初步应用于临床。在通往个体化治疗的道路上，有临床意义的疗效相关分子生物标志物的探索仍然是实现个体化治疗的关键所在。


　　顺铂的耳毒性是其主要的不良反应之一。儿童患者中顺铂所致耳毒性的发生率高达61%，多数情况下为双侧听力下降，并往往导致不可逆的听力丧失。听力监测是目前用于判断顺铂应用期间听力丧失的金标准。我国2015年制定的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南》(试行)也推荐携带TPMT突变等位基因的儿童患者使用卡铂而不用顺铂，以避免引起耳毒性。


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识》(2018)编写〕


　　(本共识源自《医脉通网站》，如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.5.23