利巴韦林：药师们必须要知道的真相！

月下独酌

利巴韦林：药师们必须要知道的真相！


来源：医学界呼吸频道  
作者：王生成


　　利巴韦林滥用问题其实早已是老生常谈、屡见不鲜，很多人却因被先入为主的错误观念“植入”大脑并根深蒂固而“屡犯不改”。


　　利巴韦林一直以一些“虚假头衔”蒙蔽和欺骗着广大百姓和非常多的医护人员。利巴韦林虽说是广谱抗病毒药，而实际上用在人体内主要针对治疗的病毒很有限;利巴韦林别名叫“病毒唑”，而大多数情况下却不能把病毒“挫”，副作用还挺大;翻开字典，我们知道韦是违的初字，利巴韦林在现实中还真的是“利巴‘违’林”——获“利”获益干“巴”，滥用“违”用如“林”。


　　这真的不是危言耸听，今天我们就通过权威证据来聊聊。


　　常见误区一：利巴韦林用于治疗普通感冒


　　现行的第8版《内科学》(2013年出版)教材在急性上呼吸道感染抗病毒治疗中写到“目前尚无特效抗病毒药物……利巴韦林和奥司他韦有较广的抗病毒谱，对流感病毒、副流感病毒和呼吸道合胞病毒等有较强的抑制作用，可缩短病程”。第8版的《儿科学》教材在急性上呼吸道感染中写到“主张早期应用抗病毒药物，可用利巴韦林(病毒唑)，剂量为10～15mg/(kg·d)，口服或静脉滴注”。


　　从教材上看，虽然无特效抗病毒药物，但早期还是可以应用利巴韦林。权威教材都这么说了，还会是误用?


　　且慢，请往下看。


　　大家都知道，教材的内容是有些滞后的，而且很多时候讲的不是很细，让人“知其然”，但未讲清楚“之所以然”。


　　普通感冒的病原学以鼻病毒最常见(30%～50%)，其次为冠状病毒(10%～15%)、呼吸道合胞病毒(5%)、副流感病毒(5%)、腺病毒(<5%)和肠道病毒(<5%)等。


　　利巴韦林注射液说明书里适应症方面明确指出是“用于呼吸道合胞病毒引起的肺炎和支气管炎”，利巴韦林片剂和颗粒剂型的说明书在适应症方面比注射液多写一句可用于“皮肤疱疹病毒感染”，均没有讲可以用于普通感冒。


　　注意事项方面均特别强调“不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者”，《中国药典临床用药须知(2015年版)》也是如此强调。


　　换句话说，利巴韦林主要是用于治疗呼吸道合胞病毒引起的支气管炎和肺炎，不是普通感冒;利巴韦林并不是真的所谓的广谱抗病毒药物(体外试验可算是广谱，但用到人体内目前无证据是广谱)，病毒种类繁多，而它只是主要用于治疗呼吸道合胞病毒感染，且该病毒并不是普通感冒的最常见病毒。


　　如果未经试验室确诊为呼吸道合胞病毒感染以及不是呼吸道合胞病毒感染者，而应用利巴韦林治疗一般属于超说明书用药。


　　《普通感冒规范诊治的专家共识》和《特殊人群普通感冒规范用药的专家共识(2015年)》均认为，“普通感冒为自限性疾病，以对症治疗为主，无需使用抗病毒药物治疗，过度使用抗病毒药物有明显增加相关不良反应的风险”。


　　如果要用，可考虑应用的抗病毒药物中，提到神经氨酸酶抑制剂或离子通道M2阻滞剂相关药物，而对利巴韦林及该类药物只字不提——也就是说，没有推荐使用利巴韦林。


　　《中国儿童普通感冒规范治疗专家共识(2013年)》中在抗病毒治疗中也是不提利巴韦林，但关于病因治疗有写到：“病程早期应用利巴韦林气雾剂喷鼻咽部可能有一定益处[12]”，这句话看似支持利巴韦林气雾剂用于普通感冒，可实际上查看该处所标注的[12]参考文献正是上述的《普通感冒规范诊治的专家共识》，该文从头到尾根本就没有利巴韦林的字眼。


　　世界卫生组织的《基本用药目录》和美国食品和药物管理局的药物说明书均不推荐使用利巴韦林治疗普通感冒。


　　总之，普通感冒不建议应用抗病毒药物，如果要用，既不首选也不推荐使用利巴韦林。


　　常见误区二：利巴韦林用于治疗流行性感冒


　　流行性感冒是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病。


　　《合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识(2016 年)》中写到“体外实验显示利巴韦林具有抗流感病毒作用，但由于利巴韦林的严重不良反应，临床关于利巴韦林治疗流感的研究资料较少，且现有的多数研究显示利巴韦林治疗流感疗效不确切”——这是什么意思?意思就是目前没有证据说明体内应用利巴韦林对流感有效，且副作用大，不建议使用。


　　《合理应用抗流行性感冒病毒药物治疗流行性感冒专家共识(2016 年)》、《儿童流感诊断与治疗专家共识(2015 年版)》、《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》和现行教科书《内科学(第8版)》均推荐的抗流感病毒药物有神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦)和 M2 离子通道阻滞剂(金刚烷胺和金刚乙胺)，并无利巴韦林，后三个权威资料更是对利巴韦林及该类药物只字不提。


　　因此，不推荐利巴韦林用于流行性感冒。


　　常见误区三：利巴韦林用于儿童急性感染性腹泻


　　儿童急性感染性腹泻的病因多为病毒感染，以轮状病毒、诺如病毒最为常见。


　　2016年由中华医学会儿科学分会消化学组制定的《中国儿童急性感染性腹泻病临床实践指南》明确指出，目前尚无针对引起胃肠道感染的抗病毒药物，抗病毒应用于急性腹泻病的治疗无证据，不推荐应用。


　　《热病：桑福德抗微生物治疗指南(2016年版)》也指出，婴儿和儿童腹泻不推荐抗病毒治疗药物。


　　由此可见，利巴韦林不用于儿童急性感染性腹泻。


　　常见误区四：利巴韦林用于手足口病的常规治疗


　　《传染病学》(第8版)手足口病章节关于病原学治疗有写到，“目前还缺乏特异、高效的抗病毒药物，可酌情选用利巴韦林抗病毒治疗”。


　　现行教材《儿科学》(第8版)手足口病章节里，无论是普通病例还是重症病例均未建议抗病毒治疗，更没有提及利巴韦林。


　　我国手足口病诊疗指南和美国疾控中心发布手足口病均未提及抗病毒药物治疗。


　　但是，我国卫生部手足口病临床专家组于2011年发布的《肠道病毒 71 型 (EV71) 感染重症病例临床救治专家共识》指出，目前尚无确切有效的抗 EV71 病毒药物，利巴韦林体外试验证实有抑制 EV7l 复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用——但那是重症病例。


　　由此可见，包括利巴韦林在内的抗病毒药物用于治疗手足口病缺乏足够的充分的循证医学证据，不能作为常规药物。除非患儿症状重，考虑到手足口病有一部分也是由EV7l引起，权衡利大于弊的情况下，可考虑参考该共识使用利巴韦林治疗。


　　常见误区五：利巴韦林注射剂用于雾化治疗


　　我之前写过一篇科普文《雾化吸入治疗经常做，而这些“雾区”里的“误区”，你知道吗?》里面就引用了几个重要指南和专家共识，其中《雾化吸人疗法在呼吸疾病中的应用专家共识(2016)》明确指出，非雾化制剂的药物无法达到雾化颗粒要求，无法通过呼吸道清除，可能在肺部沉积，从而增加肺部感染的发生率;静脉制剂中含有防腐剂，如酚、亚硝酸盐等吸入后可诱发哮喘发作。


　　以静脉制剂替代雾化制剂使用属于超说明书用药，甚至是不合理用药，加上利巴韦林的抗病毒谱及其副作用等原因，所以不推荐使用利巴韦林注射液用于雾化治疗。


　　利巴韦林什么情况下可以用?


　　利巴韦林虽然没有那么神通广大，但也不是一无所能，可以用于以下治疗：


　　1、呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎患者。


　　2. 皮肤疱疹病毒感染患者。


　　3. 利巴韦林气雾剂可用于病毒性鼻炎、咽峡炎、咽结膜炎或口咽部病毒感染。


　　4. 手足口病的重症病例。


　　5. 流行性出血热。


　　6、与干扰素联合治疗慢性丙型肝炎。


　　7、成人麻疹(儿童麻疹不用)。


　　前三个适应症依据来自国内的药品说明书(国内剂型繁多，适应症也不尽相同，在此不一一罗列)，第4个适应症在上文也已经表述，第5个适应症来自世界卫生组织的《基本用药目录( 2013 版)》和我国的《国家抗微生物治疗指南(第二版)》，第6个适应症来自世界卫生组织《基本用药目录( 2013 版)》，以及我国的《中国国家处方集(2010版)》和《艾滋病诊疗指南(2015版)》，第7个适应症来自《国家抗微生物治疗指南(第二版，2017年)》。


　　利巴韦林之所以从“大红大紫”变成“过气明星”，主要是随着医学的发展和发现——现代医学特别注重讲究证据，尤其是疗效和安全方面的充分证据，因为利巴韦林的作用机制尚不全清楚，该药是广谱抗病毒药物，但那只是相对体外试验而言，而用于人体后的临床效果缺乏足够证据，能治疗的病毒谱也很少，且临床应用中发现其副作用比较大。


　　因此，国家食品药品监督管理总局(CFDA)之前还特别针对利巴韦林的不良反应信息的安全性问题进行了通报，曝光了其多种不良反应，尤其是对生殖毒性和溶血性贫血。


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　　在中国，利巴韦林有注射液、片剂、含片、胶囊剂、分散片、颗粒、泡腾颗粒、口服溶液、气雾剂、喷剂、滴鼻液、滴眼液、眼膏等十多种制剂，种类繁多、五花八门。在发达的美国，利巴韦林只有口服(片剂、胶囊和溶液)和雾化吸入两种用药途径的剂型，并没有注射液等其他剂型。


　　FDA(美国食品和药物管理局)批准用利巴韦林治疗的适应证也非常少。雾化剂型只批准用于治疗呼吸道合胞病毒引起的重度下呼吸道感染，尤其是早产儿、有肺部基础疾病的住院病人的感染。口服剂型只批准联合干扰素共同使用治疗慢性丙型肝炎(单独使用无效)。


　　有的人说FDA也批准口服剂型用于流行性出血热，所以我特意查阅了FDA批准的利巴韦林片剂、胶囊、溶液等口服剂型的英文说明书，均没有看到有写可以用于流行性出血热，但世界卫生组织的《基本用药目录( 2013 版)》和我国的《国家抗微生物治疗指南(第二版)》有讲。


　　另外，值得一提的是，FDA批准的利巴韦林片剂说明书里写到“利巴韦林片治疗腺病毒、呼吸道合胞病毒、副流感或流感病毒感染的安全性和有效性尚未确定，因此利巴韦林片不应用于这些治疗”——这些病毒正是普通感冒、流感等疾病的常见病原。


　　注意事项


　　■ 在应用利巴韦林开始前、治疗期间和停药后至少六个月，无论男性或女性，均应避孕;如果不得不使用利巴韦林，应先证实自己尚未怀孕;备孕期的男女，应避免使用利巴韦林;孕妇及其伴侣均应禁用利巴韦林;不推荐哺乳期妇女服用利巴韦林。


　　利巴韦林不仅具有明显的致畸和杀胚毒性，还可导致明显的生精管萎缩、精子浓度降低和形态异常，且利巴韦林可进入和蓄积在红细胞内。利巴韦林是FDA妊娠用药分级中“最高警报”的X级别，孕妇禁用，在所有动物实验中，有充分的资料显示它有明显的致畸作用和/或胚胎影响。


　　FDA对利巴韦林有严重警告：该药对胎儿有致畸性!即使接触低至1% 的治疗剂量也会产生明显的致使胎儿畸形的可能性。因此育龄女性及其性伴侣应该在使用利巴韦林的6个月内避免怀孕，应使用至少两种可靠的避孕措施(比如口服避孕药+安全套)。怀孕中的医务人员也应避免为病人操作利巴韦林的雾化吸入。


　　因此，医生开了利巴韦林，如果自己想备孕或正怀孕时，应向医生说明，能否换其他药物;作为医生，在给病人开此药前应询问有无怀孕及告知应用该药后六个月内务必做好避孕措施，避免怀孕(别忽略了打算要孩子的男性患者和男性患者的伴侣都需要避孕);哺乳期妇女如果不得不用此药时则需停止哺乳，乳汁也应丢弃。


　　■ 严重贫血、地中海贫血、镰刀细胞贫血患者不推荐使用利巴韦林。治疗前后及治疗中应频繁监测血红蛋白。


　　■ 胰腺炎患者不可使用利巴韦林。


　　■ 具有心脏病史或明显的心脏病症状患者不可使用利巴韦林。该药可能导致致命的心脏病和非致命的心肌损害、心肌梗死。如果使用利巴韦林出现任何心脏病恶化症。


　　■ 肝肾功能异常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推荐使用利巴韦林。老年患者中使用本品发生贫血的可能性大于年轻患者，老年人肾功能多有下降，容易导致蓄积，不推荐老年患者使用。


　　■ 活动结核患者不宜使用利巴韦林。


　　■ 自身免疫性肝病患者禁用。


　　■ 呼吸道疾病患者(慢性阻塞性肺疾病或哮喘患者)慎用。因该药可导致呼吸困难、胸痛等，尤其是大剂量应用时。另可见鼻炎等。


　　■ 利巴韦林用于静脉滴注时，要注意药物浓度和输液速度。说明书里明确建议用氯化钠注射液或 5% 葡萄糖注射液稀释成每 1 ml 含 1 mg 的溶液后静脉缓慢滴注。


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　　■ 利巴韦林相关药品说明书(国产).


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　　■FDA. 利巴韦林胶囊、利巴韦林口服溶液说明书.https://www.drugs.com/pro/rebetol.html


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