深度剖析抗肿瘤进口新药四大潜力品种，能否称霸国内市...

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深度剖析抗肿瘤进口新药四大潜力品种，能否称霸国内市场？
来源：医药经济报 | 吴健（科睿唯安）  


　　在鼓励创新药政策、降低进口药品关税、优先审评审批以及患病率激增等多重因素促进下，未来将有更多进口抗肿瘤药快速进入我国市场，我国获批上市的抗肿瘤药将逐步实现与国际同步。业内人士也纷纷预测2018年我国将迎来肿瘤创新药上市大年，将有多个进口及国产重磅抗肿瘤药物获批上市，市场竞争将存在于所有的进口和国产抗肿瘤药之间。


　　而要想在激烈的市场竞争中获胜，不仅要靠卓越的产品和研发能力，更要靠企业综合的营销实力、服务能力和准确的市场定位，以及切实提高我国肿瘤患者的用药可及性和生存获益。


　　在抗肿瘤药物加速与国际接轨的背景下，2017年我国获批上市的抗肿瘤新药中，有4个潜力品种值得重点关注。作为颇有看点、在全球市场表现上佳的新药，在中国市场又能有多大斩获?


　　奥希替尼(泰瑞沙)


　　企业：阿斯利康


　　亮点：全球首个三代EGFR-TKI靶向药


　　作为全球首个第三代晚期肺癌靶向药，阿斯利康研发的甲磺酸奥希替尼片(Tagrisso，泰瑞沙)于2015年11月率先在美国上市，2017年3月经CFDA批准在我国上市。奥希替尼适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。


　　目前奥希替尼已经在全球超过60个国家上市，2017年全球销售额为9.55亿美元，年增长率为126%。


　　肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤首位，其中NSCLC约占肺癌总人数的85%。目前我国肺癌的临床治疗仍主要采用传统化疗联合放疗，但对于经过基因检测诊断为EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，使用EGFR-TKI靶向药物也已成为标准治疗方案。


　　竞争格局


　　我国已上市的治疗晚期NSCLC的EGFR-TKI靶向药物已涵盖一至三代，主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和奥希替尼，部分药物已有相应的国产仿制药上市。大部分EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者在使用一、二代EGFR-TKI靶向药后都会出现与T790M突变相关的耐药，在这种情况下，使用第三代奥希替尼是进一步治疗的较佳选择。

　　易瑞沙、特罗凯和凯美纳在我国上市时间较早，国内EGFR-TKI靶向药市场基本由这三者占据，目前三个品种都纳入了国家药品价格谈判和医保目录。2017年同类新品种吉泰瑞、泰瑞莎和国产仿制品种伊瑞可的上市，更加剧了市场竞争，市场格局正在发生变化。


　　目前国内有数十家企业正在进行吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的仿制药申报，其中不乏恒瑞、正大天晴、浙江华海药业等研发实力较强的企业，上海创诺的盐酸厄洛替尼片更是在2017年被CDE纳入优先审评名单。2018年预计将有数个国产吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼的仿制药获批上市。


　　作为全球首个第三代晚期肺癌靶向药，泰瑞沙的批准上市无疑给我国NSCLC患者带来了新的治疗选择。但未来针对晚期NSCLC的EGFR-TKI靶向药物的市场竞争会越发激烈。Cortellis预测泰瑞莎2022年全球销售额可达27.82亿美元，而如何能在国内市场分得更大的“蛋糕”，让我们拭目以待。


　　伊布替尼(亿珂)


　　企业：Pharmacyclics、Cilag


　　亮点：全球首个BTK抑制剂


　　由Pharmacyclics和Cilag共同开发的伊布替尼胶囊(Imbruvica，亿珂)是全球首个上市的Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。作为具有全新作用机制的治疗慢性淋巴细胞白血病药物，伊布替尼可抑制BTK活性，从而抑制恶性B细胞的增殖和扩散。亿珂于2013年11月最先在美国上市，2017年获批在我国上市，单药适用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)患者和套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。


　　目前亿珂已在全球近百个国家及地区上市，2017年全球销售额为44.66亿美元，是白血病和淋巴瘤领域增长速度最快的产品之一。随着其适应症的不断增加，预计未来全球市场规模将进一步扩大。


　　目前我国白血病和淋巴瘤的发病率均约为6/10万人。但细分疾病类别中的CLL/SLL和MCL在我国则属于较为罕见的疾病，目前尚缺乏确切的流行病学数据，我国年发病率预估分别为0.27/10万人和0.16/10万人。随着我国人口老龄化以及疾病诊断水平的不断提高，临床上CLL/SLL和MCL的发病率有逐年增高的趋势。


　　竞争格局


　　我国白血病和淋巴瘤临床用药以利妥昔单抗、伊马替尼、来那度胺、硼替佐米、多柔比星/表柔比星、甲氨蝶呤、异环磷酰胺/环磷酰胺等药物为主，其中利妥昔单抗和伊马替尼占据较大的市场份额。


　　然而大部分患者在治疗过程中都出现原发性耐药和获得性耐药，继而出现复发及预后不良。作为全球首个BTK抑制剂，亿珂在我国的获批上市，能更好地满足我国复发性或难治性CLL/SLL和MCL患者迫切的临床需求。


　　对于伊布替尼的国内仿制，杭州中美华东制药于2016年5月率先获得伊布替尼的临床批件，目前哈尔滨珍宝制药、上海汇伦江苏药业、浙江海正药业、江苏万邦生化医药/星泰医药、正大天晴药业、北京深蓝海生物医药和山东新鲁医药也已获得临床批件。


　　另外，由于在淋巴瘤和白血病治疗领域，BTK是一个较为吸引人的潜力靶点，因此国内企业也在积极进行其他BTK抑制剂的研发和申报。百济神州研发的第二代BTK抑制剂Zanubrutinib(BGB-3111)于2016年3月在我国获批临床，目前已经进入全球Ⅲ期和中国Ⅱ期临床阶段，进展速度最快;浙江海正药业子公司浙江导明医药的DTRMWXHS-12于2016年5月在我国获批临床，目前正在中美同步进行Ⅰ期临床试验;北京赛林泰医药的CT-1530于2016年9月在我国获批临床，目前处于Ⅰ期临床阶段;恒瑞医药的SHR1459和SHR1266则分别处于Ⅰ期临床和临床前阶段。艾森医药的AC0058TA和人福医药子公司湖北生物医药产业技术研究院的WXFL10230486，虽然也属于BTK抑制剂并已在我国获得临床批件，但其适应症为类风湿性关节炎等免疫系统疾病，而非淋巴瘤和白血病。


　　还应注意的是，阿斯利康的第二代BTK抑制剂acalabrutinib(Calquence)在2017年底获FDA批准上市。作为二线治疗用于套细胞淋巴瘤成人患者，在安全性、有效性、耐受性等方面表现更为优异，在美国市场将直接与伊布替尼进行较量。在我国药品审评审批持续加速的情况下，acalabrutinib也有可能在我国获得快速审批继而上市。


　　因此，在有诸多实力参与者的情况下，未来我国BTK抑制剂市场竞争仍存在不确定性。


　　维莫非尼(佐博伏)


　　企业：罗氏


　　亮点：首个中国上市的黑色素瘤靶向药


　　罗氏的维莫非尼片(Zelboraf，佐博伏)是一种高选择性小分子BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂，2011年在美国上市，2017年获批在我国上市，用于治疗BRAF V600突变阳性的不能切除或转移性黑色素瘤。佐博伏已在全球近百个国家和地区上市销售。


　　我国黑色素瘤发病率约为0.5～0.6/10万人，死亡率约为0.3/10万。在我国黑色素瘤患者中，大约有26%的患者存在BRAF基因突变，而最普遍的BRAF基因突变则是BRAF V600E(占所有突变的约80%)和BRAF V600K(占所有突变的5%～30%)。


　　目前我国黑色素瘤的临床治疗还是以化疗和放疗为主。《中国黑色素瘤诊治指南(2015版)》明确指出，用于黑色素瘤的主要化疗药物包括达卡巴嗪/卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉醇/白蛋白紫杉醇、顺铂/卡铂、福莫司汀以及用于辅助治疗的干扰素等，而针对黑色素瘤的免疫靶向药物则只有维莫非尼和伊马替尼。


　　竞争格局


　　目前全球已上市8种治疗黑色素瘤的免疫靶向药，其中维莫非尼已在我国上市。除安进的Imlygic外，其他7个药物均已在我国进行进口药物注册申报。特别是BMS的纳武单抗，是我国第一个获批的PD-1/PD-L1类药物。

　　对全球已上市的8种黑色素瘤免疫靶向药，目前尚无国内企业进行仿制申报。但针对恶性黑色素瘤适应症，国内已有企业进行临床研究，主要有君实生物的JS001(抗PD-1单抗，Ⅲ期)、北京奥源和力生物的重组人GM-CSF单纯疱疹病毒(溶瘤病毒，Ⅱ期)、恒瑞医药的SHR-1210(抗PD-1单抗，Ⅰ期)和正大天晴/赛林泰的TQ-B3233胶囊(化学药物，Ⅰ期)等在研品种。


　　由于维莫非尼只针对BRAF V600突变阳性的部分晚期黑色素瘤患者，加之我国黑色素瘤临床传统化疗药物居多，以及今后其他进口和国产免疫靶向药物的竞争，维莫非尼未来在我国的市场潜力有待考量。


　　芦可替尼(捷恪卫)


　　企业：Incyte、诺华


　　亮点：全球首个骨髓纤维化治疗药


　　由Incyte和Novartis共同开发的磷酸芦可替尼片(捷恪卫，Jakavi/Jakafi)为小分子JAK1/JAK2激酶(Janus相关激酶)抑制剂，2011年获FDA批准上市，主要用于治疗中危或高危的骨髓纤维化。捷恪卫于2017年8月在我国正式上市，适应症为“用于中危或高危原发性骨髓纤维化(PMF)、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化(PPV-MF)或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化(PET-MF)的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状”。


　　目前捷恪卫已在全球近百个国家上市销售，是全球首个用于治疗骨髓纤维化的药物，也是目前全球唯一针对骨髓纤维化发病机制(JAK-STAT信号通路异常激活)的靶向治疗药。


　　骨髓纤维化(MF)是一种源于同源造血干细胞的骨髓增殖性肿瘤，MF可以表现为原发性骨髓纤维化(PMF)，或从真性红细胞增多症(PV)和原发性血小板增多症(ET)进展而来。MF的标志性病征是脾脏肿大、贫血、体质性症状(又称消耗性症状)、症状性髓外造血等，主要涉及肝脏和脾脏。PMF的发病率在西方国家估计为每年0.4～1.4/10万人，PV和ET的发病率分别约为每年0.02～2.8/10万人和0.1~1.5/10万人。MF在美国、欧盟和日本均已被定义为罕见病，总体上全球各地区及人种发病率未发现明显差异。


　　竞争格局


　　《原发性骨髓纤维化诊断与治疗中国专家共识(2015年版)》明确PMF的治疗原则主要是支持治疗;短期治疗目标是缩小脾脏，降低疾病负荷，改善患者生活质量;长期治疗目标则是延长患者生存期，控制或改善骨髓纤维化进展。推荐的药物主要包括糖皮质激素、雄激素、EPO和免疫调节剂、羟基脲、干扰素、克拉屈滨、沙利度胺/来那度胺和芦可替尼。


　　捷恪卫在我国批准上市，为骨髓纤维化患者带来一种新的治疗选择。


　　目前我国尚无国内企业对芦可替尼进行仿制。但针对骨髓纤维化适应症，苏州泽璟生物制药的1类化药盐酸杰克替尼目前已进入Ⅱ期临床。