药品注册中生物等效性试验常见问题分析

广州桐晖药业

　　生物等效性试验是药品研发过程中非常重要的一个环节。从审评实践来看 ,部分申报资料还在生物等效性试验设计、试验样品制备及管理、生物样本测定方法学研究等方面存在较多问题;部分申报单位对生物等效性试验研究方面的一些技术问题仍存在着模糊认识，导致提交的试验资料不能支持申报药品的技术评价和注册要求。今天，广州医药研发机构-桐晖药业小编将为大家分享有关药品注册中生物等效性试验常见问题的分析内容，大家可以了解下。
　　1、试验设计方面
　　受试者例数不能满足要求
　　对于大多数药物的生物等效性试验，受试者18-24例基本可满足需求，但对于高变异药物(个体内变异>30%者)，则应当适当增加样本量，避免假阴性结果，保证试验有适当的把握度。
　　申报多个规格而未合理设计试验
　　同一药品申报多个规格的, 是否需对每个规格均进行生物等效性试验 ,取决于各规格之间存在生物利用度差异的可能性大小。应当结合药物的药动学特点、剂型特点、各规格处方工艺的异同、体外溶出特性等综合分析后做出判断。如果没有充分的豁免体内试验的依据,则应当对每一规格均进行生物等效性试验。
　　取样点设计不合理
　　等效性试验生物样本采样的时间点应合理设计 ,使得到的药时曲线能够覆盖吸收相、分布相和消除相 ,并反映制剂的体内血药浓度经时特征。一般建议峰浓度之前不少于 3个取样点,峰浓度附近有 3个取样点, 消除相不少于 4个取样点。对于吸收快,达峰时间较短的品种，在取样时间设计上应做相应考虑;长半衰期药物在设计取样时间时，应充分考虑峰浓度后的取样点间隔, 至取样结束时血药浓度应下降到峰浓度的 1/10。
　　2、参比制剂选择
　　由生物等效性试验目的可知，参比制剂应当原则原研厂产品，试验结果才能支持试验制剂与原研产品治疗学等效的判断。在目前仿制药生物等效性试验中，大多数申报单位都能够恰当地选择参比制剂。值得提醒的是，对于改剂型产品应与原研剂型进行BE比对，而并非国内以上是的同剂型仿制药。
　　3、生物样本测定方法
　　方法的专属性或灵敏度不能满足要求
　　审评中注意到 ,有的品种采用的测定方法灵敏度或专属性不能满足要求, 导致试验结果不能支持BE的评价，导致未能获得批准。
　　样品的稳定性考察不完善
　　由于生物等效性试验样本从采样到检测的周期通常需要几周至几个月 ,在其贮存期间目标药物的稳定性需经考察验证。申报资料中应提供生物样本分析测定涉及的稳定性研究的详细资料, 如样本室温放置稳定性, 短期、长期贮存稳定性, 冻-融稳定性 ,制备后稳定性 ,对照液和内标液的稳定性等。
　　随行质控不完善
　　生物样本中药物浓度低 ,干扰因素多 ,随行质控是保证测定结果可靠性的重要手段。申报资料中应说明质控样品浓度、制备日期和在进行分析前的储存条件;说明每个分析批的操作中质控样品测定的数量、分布、测定结果及是否符合可接受标准。
　　未进行基质效应研究
　　基质效应是生物样本测定中的常见问题, 采用免疫法及液质联用法 LC-MS(LC-MS/MS)等测定方法时, 应对基质效应的研究情况进行说明。目前申报资料中很少见到对基质效应的研究 ,希望引起研究者的注意。
　　4、试验样品方面
　　试验样品的制备规模偏小
　　生物等效性试验样品的制备应符合药品生产质量管理规范(GMP)要求，同时采用的处方工艺、生产设备应与拟上市产品一致，规模应达到中试以上。一些申报单位采用小试规模的样品进行等效性试验，放大生产后才发现处方工艺需要较大变更，导致需要重新进行BE研究。
　　试验制剂与参比制剂的含量差异过大
　　口服固体制剂通常允许的含量范围为标志量的90%-110%。若不对试验样品的实际含量予以关注，可能会导致生物等效性试验结果出现较大的偏差。通常实验之前应测定试验制剂和参比制剂的含量，为保证测定结果的可比性，试验制剂和残壁制剂的含量测定应由同一实验室进行。一般情况下, 二者的含量差异不应超过 5%。
　　5、试验图谱
　　生物样本测定图谱是数据溯源的重要依据，因此申报资料中要求提供全部的试验图谱。在图谱提供方面，有的品种不能提供全部的试验图谱;有的图谱缺少重要的溯源信息;有的采用不合理方式积分;有的采用了手动积分，但未提供合理的原因。
　　6、其它需要关注的问题
　　试验样品的提供和保存
　　试验样品的真实可靠是BE评价的前提。关于试验样品及其保存、申报资料中应有详细的说明，包括提交试验机构的样品量、批号、含量，生物等效性试验中已使用的样品量、剩余量、剩余样品的保管单位、保管方式及相关责任人。美国FDA在相关指导原则中对试验样品的提供和保存有明确的要求。
　　餐后BE
　　食物可改变药物的生物利用度，不同制剂之间由于处方工艺的不同，食物对其释药及吸收的影响可能不同，有时虽然空腹服药生物等效，但也可能餐后服药的情况下不等效。因此，餐后BE研究也不应被忽视。
　　预试验
　　较小样本的预试验,可以进一步验证建立的生物样本测定方法的可行性 ,考察药物个体内的变异性 ,验证取样点设计的合理性, 并提供其他有益的信息。
　　生物等效的判定标准
　　中国药典2010版附录生物等效性试验指导原则中等效性判定标准，要求受试制剂与参比制剂AUC几何均值比的90%置信区间在80%-125%(与FDA标准一致)，Cmax几何均值比的90%置信区间在75%-133%范围内(比2005年标准有所提高)。中国对BE的试验技术要求将逐渐提高到国际水平。(作者：张玉琥)
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