基于流动化学的连续反应技术

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基于流动化学的连续反应技术

近几个世纪，传统釜式反应解决了大量的化工产品需求，但同时也暴露出许多其自身工艺难以客服的缺陷，如产品纯度低，选择性差，质量不稳定，后续处理工艺繁琐，安全隐患大，环境污染重以及工艺放大困难等等。
微通道连续反应技术是近10多年来发展起来的一种本质安全技术，通过对反应过程中各项参数的精准、连续性控制，可显著提高反应收率转化率和选择性，甚至可以实现精确摩尔比的定量转化，同时能够有效缩短反应时间，减少合成周期，无放大效应，降低反应总成本和环境影响成本，是一种反应过程绿色化的新技术。
连续反应理念对传统化工装置而言是革命性的颠覆，被认为是21世纪全球化工产业的革命性技术。

连续流反应技术的工艺特征

精细化学品和功能材料合成中涉及到的常见化学反应类型有氧化反应，还原反应，Michael加成反应，活泼的有机金属化学物参与的反应，偶联反应，光化学反应，裂解反应，酯化反应，催化反应，重排反应以及羟醛缩合反应等。此外，不少功能材料制备时也涉及到许多混合，乳化，均质及其他物理过程。上述的物理，化学工艺过程基本上都具有一个或多个适合采用连续反应技术进行工艺改进的特征：

*快速的强放热、吸热反应；

*要求快速均匀混合达到浓度均一的反应；

*要求精确控制反应工艺参数（如温度、压力、摩尔比、反应时间）的反应；

*涉及不稳定中间产物或存在多种连串副反应的反应；

*涉及危险化学品或高温高压的反应；

*要求工艺稳定、可重复性好的反应；

*要求高摩尔收率的反应；

*严格控制光学纯度的反应；

*要求缩短反应时间、降低能耗的反应；

*要求减少溶剂比例的反应；

*放大效应或批次限制无法大规模生产的反应；

API连续合成目标

   *最大化增加收率，提高产品纯度；

*控制多种操作下的连串副反应，最大化减少副产物甚至实现定量转化；

*缩短停留时间，最少的合成周期；

*简化产品后处理工序；

*减少/避免溶剂的使用；

*减少/避免返混；

*最大化减少持液量；

*改进工厂布局；

*提高生产安全性，降低生产风险；

制药行业智能化还太遥远，眼前的连续制造技术正在成为药业未来技术竞争和产业的保护新焦点，全球各国学界、业界和监管机构正在对这一新技术话题展开大规模的研究、试验、实践与思考。就目前的国内制药设备行业情况而言，当下对于连续流的成果相对比较系统的企业有康宁集团，山东诺为制药流体系统有限公司等，分别侧重于小型连续流微反应和稳定大批量连续流反应生产方向，国内一些相对专业化的技术资料往往也会在一些重要展会中逐年更新发布，比如今年6月20日将于上海国际博览中心启幕的世界制药原料中国展等。

“连续”早已不是新鲜事　　　

　早在1900年工业革命前后就已经出现了最早的连续制造雏形，被用在生铁的高炉冶炼当中。将矿石、燃料和助熔剂连续填充进高炉，连续接触熔化的生铁和炉渣，去除硅和硅氧化的化学反应同时在炉里连续发生。随着现代技术的发展，制造业已有多种形式实现了连续制造，目前常见的连续工艺包括：石油精炼、基础化工、合成纤维、化肥加工、制浆造纸、冶金精炼、天然气加工、中水处理、浮法玻璃等等。涉及加工工艺和产业投资结构，制药行业与化工石油等有着巨大差别，但近年来随着控制技术的推进，“邻居行业”食品工业也逐渐向连续制造的阶段迈进，制药业有其在产品特征和监管环境上的独特之处，但相比之下，在加工和控制技术上，制药行业的进展仍稍逊于其他制造业。　　　　制药行业对于连续制造的探索从未停止过，上世纪90年代初，为了规避工艺方法带来的各种问题，德国就已有连续制粒和连续干燥的注册专利，并且尝试投入了生产。而当时在化工厂的连续合成技术，也使得不少原料药工厂开始了“半连续”加工进程。2000年前后，在线清洗和在线除菌的技术让药品生产向在线继续过渡。2010年前后，在线控制和监测方法在设备上的嵌入与整合技术发展快速，QbD概念也让建模预测和实验设计等方法更好地域制药生产过程联结起来。时至今日，从FDA到华尔街日报，从业界到学界，再提药品的“连续制造”，并非偶然。（本文部分文字借鉴  中国制药网：连续制造或将颠覆未来制药行业新技术
文章链接：中国制药网 http://www.zyzhan.com/news/detail/52014.html   康宁微信公众号发布内容以及山东诺为制药流体系统有限公司企业画册。）