癌症疫苗在部分动物肿瘤模型上试验成功

medicilon · 发表于 2018-5-3 10:49:07

最近斯坦福大学的研究团队在《科学转化医学》期刊上发表了一项重要研究成果，采用1次肿瘤内注射新“疫苗”，即可让97%的小鼠身上肿瘤全部消失。然而他们在动物实验中只针对了少量肿瘤模型，包括淋巴瘤、结肠癌、乳腺癌和皮肤癌，目前实验还在小鼠中进行，还未开展小规模人类试验，正式应用于临床的时间尚不能预知。利用实验动物进行整体水平的肿瘤研究,是基础研究中的重要组成部分，美迪西生物医药拥有多种肿瘤动物模型，满足不同客户的研究需求。一般肿瘤动物模型可分为三类：自发性肿瘤动物模型、诱发性肿瘤动物模型、移植性肿瘤动物模型。

如今癌症已是全球性的难题，经过多年抗癌的经历，已经有传统手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗、免疫疗法等多种途径与癌症抗争，而报道上所说的癌症疫苗属于免疫疗法中的一种。目前，针对肿瘤的免疫治疗正在日益成为攻克癌症的希望所在，因为传统手术可以切除实体肿瘤，但是通常无法根除肿瘤，对于血液肿瘤也不适用，而放疗和化疗的疗法虽然可以有效的治疗多种肿瘤，但是对机体的正常细胞也有较大伤害。

虽然健康机体具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展，因为少量肿瘤细胞不易引起机体免疫应答，而在生长过程中，肿瘤细胞可以通过降低自身抗原的免疫原性或者诱导机体免疫抑制，从而进行逃逸，避免机体免疫系统的监视。肿瘤免疫治疗就是通过重新启动并维持免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。

肿瘤免疫治疗的思路主要是两个方向，一是靶标肿瘤细胞，二是活化免疫细胞。在活化免疫细胞的治疗中，有这样4类方法：

细胞治疗：

主要是通过使用细胞因子刺激来活化T细胞，使之恢复杀伤肿瘤细胞的功能，比如说肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL），CIK细胞以及CTL细胞。或者通过基因工程改造T细胞，增加特异性识别肿瘤的受体来治疗肿瘤的CAR-T疗法，这种方法花费很高，目前，诺华Kymriah的单次治疗价格高达47.5万美元。

肿瘤疫苗

通过将肿瘤抗原注入人体内，激活人体的免疫系统来清除肿瘤，作为首个肿瘤疫苗，Sipuleucel-T疫苗已于2010年4月29日被美国FDA批准上市，但是，肿瘤疫苗来源于自体或异体肿瘤细胞或其提取物,还存在免疫原性弱（无法活化机体免疫系统）、有致瘤性（引发机体发生肿瘤）等缺点，因此，还需进一步研究。

免疫系统的调节剂

通过给机体一定量的细胞因子IL-2或者免疫佐剂卡介苗来增强机体的免疫系统，但是免疫系统调节剂单药的有效率只有10%，而且只能作用于部分实体瘤，因此，还需结合特异性免疫治疗才能更好的发挥作用。

免疫检验点的抑制剂
通常是针对机体中能清除肿瘤的免疫细胞，比如说具有吞噬功能的巨噬细胞以及具有杀伤功能的T细胞，激活它们来消灭肿瘤。

巨噬细胞：2009年，斯坦福大学的Majeti R教授在cell杂志上发表两篇文章表明正常情况下，肿瘤细胞上的CD47可以和SIRPα结合从而抑制巨噬细胞对它的吞噬作用；但是，当使用CD47抗体治疗后，SIRPα不被CD47结合，因此巨噬细胞活化吞噬肿瘤细胞，达到清除肿瘤的目的。

T细胞：近年来针对T细胞的肿瘤免疫治疗研究取得了非常重要的研究进展，其中以CTLA-4和PD-1最为出名。

CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞抗原4）：研究发现，当肿瘤细胞生长到一定程度时能够激活CTLA-4，促使活化的T细胞失去活性，从而避免肿瘤细胞被T细胞杀伤。因此当前很多药物都是以CTLA-4为靶标，比如已经获得FDA批准上市的ipilimumab和tremelimumab。

PD-1（抗程序性死亡蛋白1）：细胞癌变后，其表面表达大量的PD-L1蛋白能够与T细胞表面受体PD-1蛋白结合，从而抑制T细胞活化增殖，维持肿瘤细胞的存活。因此，PD-1的单克隆抗体就能够解除T细胞活化的抑制作用，起到杀伤肿瘤的效果。目前已经有5种靶向PD-1/PD-L1的单克隆抗体获得FDA批准上市，靶向PD-1的Pembrolizumab和Nivolumab，靶向PD-L1的Atezolizumab，Durvalumab以及avelumab。

CpG和OX40抗体组合治疗主要原理是活化CD4T细胞，而CD4T细胞也称之为辅助型T淋巴细胞，它自身虽然不具备杀伤肿瘤细胞的功能，却能通过辅助具有杀伤性的CD8T细胞或者NK细胞的活化来间接杀伤肿瘤细胞。这种疗法和之前的PD1以及CTLA4疗法差不多，都是通过活化机体本身的免疫系统来消灭肿瘤。不过免疫疗法的一个劣势就是：如果过分活化免疫细胞，会造成对正常细胞的杀伤。

与直接激活T细胞的PD1以及CTLA4两种疗法相比，CpG和OX40抗体组合是活化调节性的CD4T细胞，它并不直接杀伤细胞，作用效果比较温和，因此，对正常细胞的损伤作用比较小。

研究人员希望这种疫苗可以用于更多类型的肿瘤患者，如果临床试验能够成功，那么未来或许，甚至只需要在手术切除肿瘤之前，向肿瘤内注射这个疫苗，就可以消灭局部和远处的肿瘤细胞，以防止肿瘤局部及远处复发。