​Nature子刊：科学家发现基因突变如何触发免疫疾病

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​Nature子刊：科学家发现基因突变如何触发免疫疾病

来源： 生物探索|忐忑

基因突变如何影响T细胞功能来促进免疫系统紊乱？美国辛辛那提儿童医院的科学家们找到了答案，并基于此开发了一种治疗方法——成功修复了一名16岁男孩的免疫细胞，这个小男孩患有淋巴细胞减少症，白细胞水平异常低下。

免疫功能紊乱是在某些诱因（疲劳，酗酒，过敏源等）作用下，免疫系统未能真实有效的起到自我防御的功能，或过强攻击，或过弱无法防御。这两种情况都是导致疾病的常见原因，而T细胞功能障碍与之都有关联。

据了解，Gimap5基因控制其相关蛋白Gimap5（GTP酶免疫相关蛋白5），其作用主要与胸腺免疫系统功能、淋巴细胞白细胞存活和胸腺T细胞形成有关。具体而言，人类GIMAP5的多态性与I型糖尿病、系统性红斑狼疮和哮喘等自身免疫性疾病有关。

辛辛那提儿童医院免疫生物学部门的Kasper Hoebe博士表示，当T细胞被激活时，Gimap5对灭活GSK3酶（称为糖原合酶激酶-3）是必不可少的。

GSK3酶家族，包括由两个基因Gsk3a和GSK-3β编码的组成型活性蛋白——丝氨酸/苏氨酸激酶。研究表明，GSK3β在T细胞分化和增殖中起着重要作用。在抗原特异性激活T细胞后，GSK3β活性被抑制，能够促进T细胞的激活和增殖。

在目前的研究中，研究人员为Gimap5的功能提供了一个重要的见解：Gimap5是人和小鼠CD4 + T细胞中GSK3β的关键抑制剂，主要是通过控制T细胞增殖过程中发生的DNA损伤应答。

随后，研究人员在小鼠和人类血细胞中测试了抑制GSK3的药物，结果发现药物不仅改善了小鼠的免疫系统功能，还复了人体细胞中的正常T细胞功能。

Hoebe博士认为，数据表明，GSK3抑制剂可以改善T细胞的存活和功能，并且可能预防或纠正因Gimap5丧失功能突变所致的免疫相关疾病。针对这一途径或可以治疗因Gimap5突变所致的I型糖尿病、系统性红斑狼疮和哮喘等免疫性疾病。

Hoebe说：“我们相信，使用GSK3抑制剂预防或纠正这类免疫相关疾病具有很大的潜力。”

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​Hoebe和Hoebe实验室的博士生Andrew Patterson以及骨髓移植和免疫缺陷病学部的Jack Bleesing博士共同领导了这项研究。研究结果发表在1月30日在《Nature Communications》杂志上。

参考资料：1）Scientists discover how gene mutation triggers immune disease