浅谈原料药研发流程

广州桐晖药业

　　关于原料药研发的流程兴许还有些小伙伴不清楚，今天广州医药研发公司桐晖药业小编就给大家浅谈下原料药研发的流程。
　　一、立项
　　根据目标产品市场及同类竞争产品市场的销售数据、临床试验结果及技术难度进行项目评估立项。
　　二、文献调研
　　药品种类、原研厂家以及具体情况、专利情况、质量标准
　　专利：中国专利局、美国专利商标局、欧洲专利局、日本专利局、印度专利局，有效规避专利、同时获得技术信息。
　　质量标准：原研及已上市厂家标准、药典（EP5.0、EP6.0、EP6.6、USP32、BP2009）。
　　晶型：API的晶型问题。
　　从文献以及专利中，得到一至两条方法合理的合成路线
　　市场调研：原料药的价格（有批件和无批件的）、关键物料以及特殊试剂的市场价格
　　所需时间：0.5-1月
　　三、工艺路线的筛选与确定
　　1、合成路线筛选
　　对各条合成路线进行试验考察，说明每一条线路在合成过程中遇到的困难，分析不同方法的反应机理以及可能出现的杂质。
　　2、产品结构确定
　　至少要有1H-NMR与质谱来证明合成出来的产品确实与API结构相同（纯度不低于95%）。
　　3、中控以及API分析方法（HPLC、TLC等）的摸索
　　提供1g以上的API，各步反应液供分析方法的摸索。
　　4、工艺路线确定
　　通过对合成路线的筛选，最终确定（或暂定）准备开发的工艺路线，以进行下一步的工艺优化工作。
　　所需时间：1-1.5月
　　四、反应参数的优化
　　反应机理：主反应机理，副反应机理
　　影响因素：溶剂类型、溶剂用量、温度、PH、物料配比、加料方式、反应时间、是否无水无氧等。
　　影响因素选择依据：杂志控制以及收率。
　　突出关键影响因素与关键控制点，说明每一个工艺参数对反应的影响。
　　五、中间体以及粗品的纯化
　　后处理：
　　优化每一步反应的后处理条件，只能采取洗涤、萃取、结晶等工业上可行的方法。列出可行的后处理方法（洗涤、萃取、结晶等），进行对比，选择操作简便、收率高、纯度好的后处理方法。
　　中间体的纯化：
　　首先判断中间体是否需要进行纯化，说明理由，选择方法。
　　粗品的纯化：
　　1、洗涤：洗涤次数、洗涤终点的判断、洗涤溶剂的用量等。
　　2、萃取：萃取溶剂的选择、溶剂的用量，萃取的次数等。
　　3、结晶（注意晶型）：结晶溶剂的选择、结晶的方式，结晶条件的优化。
　　每一步反应条件以及后处理条件初步确定后，在继续优化后续反应以及后处理的同时，可以对暂确定的反应进行小试的逐级放大，至少至百克级。
　　在所有小试工艺及后处理初步确定后，进行三批百克级的小试试验，以确定小试条件的稳定性，以便进行再放大和公斤级试验。
　　提供API 50g以上、纯度99%以上、单杂小于0.5%，每一步中间体20g以上、纯度大于95%。
　　（四+五）所需时间：3-5月
　　六、API的结构确证
　　结合API的分子结构、文献等情况，给出结构确证的方法与方案，说明这些方法的测试目的。至少要包含以下测试内容：高分辨质谱（或元素分析）、红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、DEPT碳谱、H-H COSY、C-H COSY，其余的热分析、XRD、旋光度、圆二色谱等依据情况而定。　　用于原子量和分子量的测定、同位素分析、定性或定量的分析
　　手性药物的结构确证：XRSD、NMR、CD、ORD、NOESY或NOE谱
　　晶型测定方法：XRPD、IR、熔点、热分析、光学显微镜等。
　　结晶水或结晶溶剂的分析：热重、差热分析、干燥失重、水分测定、XRSD等
　　金属原子以及F、P等元素的测定：原子发射光谱（AES）、原子吸收光谱（AAS），AES用于金属元素的定性研究、AAS用于金属元素的定量研究。
　　综合解析：将各谱图和数据之间有机的联系，对化合物的结构进行相互佐证。
　　七、杂质研究
　　1、杂质列举
　　1.1、溶剂残留
　　列举一些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，说明来源。
　　1.2、无机杂质
　　主要列举一些特别的、高毒性的无机杂质，如砷盐、硫化物、亚硫酸氢盐、氰化物等，说明它们产生的原理，一般的氯化物、硫酸盐就没有必要列举了。
　　1.3、有机杂质
　　列举反应过程、中间体、成品中的所有杂质，说明这些杂质的鉴定方法和它们产生的机理。
　　2、杂质的影响因素以及控制方法
　　2.1、溶剂残留
　　特别针对那些不常见、高毒性、基因毒性的溶剂，要给出数据证明溶剂残留的控制方法，如：洗涤次数、洗涤时间、干燥温度、干燥时间、干燥时真空度等。
　　2.2、无机杂质
　　特别针对那些不常见、高毒性无机盐，要给出数据证明它们控制方法。
　　2.3、有机杂质
　　2.3.1、各步反应过程、中间体中的杂质控制
　　详细、完整地说明最后一步反应之前所有合成步骤、中间体的杂质影响因素，并说明它们控制方法，最好以图线、表格等直观方式给出，后处理前后的杂质变化要特别说明清楚。
　　2.3.2、粗产品中的杂质控制
　　详细、完整地说明最后一步反应产生杂质的影响因素，并说明控制方法，最好以图线、表格等直观方式给出，后处理前后的杂质变化要特别说明清楚。
　　2.3.3、API精制品中有关物质的控制
　　详细、完整地说明精制工艺开发过程，以及精制前后有关物质的变化情况，用完整的数据证明精制过程的可靠性。
　　3、有关物质的合成、分离、纯化
　　获得有关物质的方法：合成、柱层析、制备TLC、制备HPLC等。提供量不少于0.1g，若需定已知杂质，最好纯度不得低于99%，最大其他单个物质不得大于0.5%。
　　4、杂质的结构确证（见API的结构确证）
　　所需时间：1-1.5月
　　八、晶型研究
　　1、晶型相关的文献综述
　　完整、详细介绍文献、专利中与晶型相关的内容，包括晶型种类、晶型的鉴别方法、晶型制备方法。
　　2、晶型选择依据
　　详细介绍被仿产品的晶型以及有关晶型的测试数据，自主开发产品晶型的选择以及理由。
　　3、晶型的控制
　　结晶条件的选择：结晶溶剂种类、溶剂用量、结晶温度、结晶时间等。
　　4、晶型测定方法
　　外观、熔点、红外光谱、TGA、DSC、XRD粉末衍射、X-单晶衍射、光学显微镜等。
　　所需时间：1-1.5月
　　九、工艺放大
　　由以上三至七项，小试工艺基本确定（主要是：温度、时间、物料、终点的判断以及反应现象等），可以由100g放大至500g至公斤级，不断的调整工艺参数，直至得到三批稳定的符合质量标准的产品。（杂质的变化以及控制，产率）
　　此时需制定出较为详细的小试工艺放大操作方法或实验报告。
　　所需时间：1-2月
　　十、公斤级试验以及中试
　　进行公斤级试验，由杂质、产率的变化进行参数调整，以确定是否需要补充一些小试试验的数据，直至得到三批稳定的符合质量标准的产品。
　　此时需制定出更为详细的工艺放大实验报告。
　　所需时间：1-2月
　　十一、资料撰写
　　将以上所有数据进行收集整理，对申报资料原料药药学部分进行撰写，依照CTD要求。
　　以上就是广州医药研发公司晖药业小编分享的有关“浅谈原料药研发流程”的全部内容，供大家参考!桐晖药业，是一家成立于1999年的公司，总部位于广州，近20年来一直为客户提供专业的药学研发、临床预BE、临床试验等临床评价服务，实现药学到临床一站式服务解决方案。目前的重点业务主要包括：原料药联合申报、参比制剂一次性进口、临床预BE/正式BE和一致性评价服务。如需合作 ，欢迎来电咨询!咨询电话：020-66392521，18026299762（张经理），地址：广州市黄埔区科学城科汇金谷二街3号四、五楼，桐晖官网：www.shop-tosun.com。