新药临床试验设计：Ⅳ期临床试验

广州桐晖药业

　　Ⅳ期临床试验（phase IV clinical trial）为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

　　为什么要进行Ⅳ期临床试验

　　1、进一步对安全性的考虑

　　2、上市前研究未解决的问题

　　3、上市前试验的局限性

　　4、建立风险-收益差额模型

　　5、建立风险管理程序

　　6、上市后的监测中，出现新的或者与之前试验不一致的信号

　　7、更多的了解使用方法、处方的制定、依从性和其他医生，病人的行为等情况

　　IV期临床试验技术特点

　　1、Ⅳ期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但也不排除根据需要对某些适应证或某些试验对象进行小样本随机对照试验。

　　2、Ⅳ期临床试验病例数按SDA规定，要求>2000例。

　　3、Ⅳ期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。

　　新药Ⅳ期临床试验是新药临床试验的一个重要组成部分,是上市前新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验的补充和延续。Ⅳ期临床试验既可以验证上市前临床试验的结果，还可以对上市前临床试验的偏差进行纠正，更重要的是可以弥补上市前临床试验缺乏的资料和信息，从而为临床合理用药提供依据

　　本文拟对IV期临床试验相关法律规定和实施作一简要介绍：

　　1 Ⅳ期临床试验的定义

　　国际上多数国家把上市后的研究称为“IV期临床试验”,我国“药品注册管理办法”（2005-05-01施行）规定：IV期临床试验为新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。因此，新药上市后的临床研究即为IV期临床试验。

　　Ⅳ期临床试验研究方案草案，包括：研究题目、研究目的、研究周期、方案版本与编号、研究设计（包括研究方法、研究对象、样本量、用药方案、有效性评价指标、安全性评价指标等）、统计分析计划、试验进度安排、研究负责人、参加单位、联络员等内容。

　　2 Ⅳ期临床试验的特点

　　2.1 Ⅳ期临床试验要求的病例数较多，大样本，一般为上市前临床试验例数的5～8倍。

　　“药品注册管理办法”要求Ⅳ期临床试验的最低病例数（试验组）为2000例，其中避孕药的Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可变因素，完成足够样本量的研究工作。

　　最小样本量需求：3法则

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　　2.2 Ⅳ期临床试验以观察药品安全性和长期有效性为主要目的。

　　本期试验注重对长期疗效、使用时的注意事项、不良反应和禁忌进行考察，以便及时发现可能有的长期副作用，并对其长期疗效加以评估。此外，还将进一步考察药物对患者的经济与生活质量的影响。

　　2.3 Ⅳ期临床试验注重对特殊人群(如老人、儿童、孕妇、肝肾功能不全者)及临床药物相互作用的研究。

　　2.4 在Ⅳ期临床评价方法方面，除了临床试验外还可以采用流行病学方法。

　　3 Ⅳ期临床试验方案设计要点

　　3.1 Ⅳ期临床试验不要求设对照组。Ⅳ期临床试验为上市后进行的试验，可不设对照组，但也不排除根据需要对某些适应症或某些试验对象进行小样本随机对照试验。

　　3.2 Ⅳ期临床试验病例数应≥2000例。“药品注册管理办法”规定IV期临床试验病例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于法规定的最低临床试验病例数（IV期2000例）。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，必须得到国家食品药品监督管理局审查批准。

　　3.3 方案设计应简明，指标少而精。过于复杂的实验室指标或研究表格会制约样本量，同时也会影响多中心临床试验的质量控制。

　　3.4 可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。Ⅳ期临床试验的病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考Ⅱ期临床试验的设计要求。

　　4 Ⅳ期临床试验实施前要求

　　4.1 选择适合的研究单位。

　　申办者应当从具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构，并商定临床试验的负责单位、主要研究者及临床试验参加单位。

　　在2000年颁发的“药品临床研究的若干规定”中有“ＩＶ期临床试验的负责单位，必须是参加该药品ＩＩ期、ＩＩＩ期临床试验的研究单位；ＩＶ期临床试验的协作单位，由申办者和临床研究的负责单位选择国家药品临床研究基地或是在国家药品监督局登记备案的非基地医疗机构”，因此ＩＶ期临床试验的负责单位为参加该药品ＩＩ期、ＩＩＩ期临床试验的研究单位，一是该机构对药物的作用特点与临床试验过程均非常熟悉，也有利于对试验的质量控制，二是尊重其劳动成果。

　　在2004年02月SFDA印发的“药物临床试验机构资格认定办法（试行）”中规定：自2005年3月1日起，未提出资格认定申请和检查不合格的国家药品临床研究基地将不再具有承担药物临床试验的资格。2005年颁发的“药品注册管理办法”也要求在具有药物临床试验资格的机构选择研究单位，所以承担IV期临床试验的研究单位必须具有药物临床试验资格。

　　4.2 签订合同。申办者与选定的临床试验负责单位和参加单位签订ＩＶ期临床试验合同，明确双方职责，商定临床费用等财务协议。

　　4.3 申办者提供研究者手册，与研究者共同设计和完善方案。申办者应参照有关技术指导原则与研究者共同设计和完善临床试验方案。临床试验方案应当提请临床试验机构伦理委员会进行审查。原则上多中心临床研究方案及其附件要由各研究机构的伦理委员会讨论通过并做出书面同意。

　　4.4 准备药物。临床试验用药物和对照用药品由申办者提供，并附样品检验报告书。临床试验用药物应当在符合“药品生产质量管理规范”的车间制备。制备过程应当严格执行“药品生产质量管理规范”的要求。

　　5.统计分析方法

　　5.1、控制混杂的几种方法

　　-随机化（临床试验）

　　-限制-只收集同类人群数据

　　-匹配-选择与病例相匹配的对照

　　-分层分析

　　-统计学模型

　　5.2、敏感度分析

　　5.3、倾向性评分分析方法

　　5.4、边际结构模型

　　5.5、工具变量分析

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