遗憾！2017年，这13款“候选药物”未能挺过临床

惜姌

遗憾！2017年，这13款“候选药物”未能挺过临床

来源：生物探索/Flora

2017年已然落幕，细数刚刚过去的这一年，有很多突破和成就，当然也有不少遗憾和失败。1月3日，GEN网站推出一份让人叹息的名单，列举了“2017年在临床试验中惨败的13款药物”，其中，包括6款针对癌症的治疗药物。这些失败，让不少企业股价暴跌、大幅度裁员，甚至CEO离职等。
近些年，医药行业得到迅猛发展，越来越多的新疗法、新药物上市，造福着原本无药可医的患者。
但是，新药研发因为技术门槛高、投入周期长、承担风险大而“充满变数”，一些不确定因素让不少药物未能挺过临床考验，有的更是造成诸如患者死亡等无比糟糕的后果。
在这份GEN网站推出的“Unlucky 13”名单中，列举了2017年在临床试验中失败的13款药物（按首个字母排序），包括研发公司、药物类型、失败原因、公告日期等详细信息。


1、Brontictuzumab (OMP-52M51)
公司：OncoMed 制药
适应症：结直肠癌
药物类型：靶向Notch1受体的干细胞抗体
失败原因及影响：OncoMed 制药预计评估brontictuzumab与三氟尿苷（trifluridine）联合治疗结直肠癌三线的效果，却在临床Ⅰb期因为患者无法承受这一联合治疗而宣告失败，停止招募患者。随后两周，OncoMed裁去一半员工。
公告日期：4月17日，4月24日


2、CA4P (combretastatin A4-phosphate, or fosbretabulin)
公司：Mateon Therapeutics
适应症：铂耐药卵巢癌
药物类型：作用于微管蛋白的肿瘤血管阻断剂
失败原因及影响：在评估CA4P与基因泰克的阿瓦斯汀（Avastin）以及化疗药物联合使用治疗抗铂卵巢癌患者的临床Ⅱ/Ⅲ试验中，未能达到无进展生存期（PFS）的主要终点。Mateon为此裁掉60%的员工，并终止了该候选药物的研发工作。
公告日期：9月26日


3、Fovista (pegpleranib)
公司：Opthotech 和 诺华
适应症：老年性黄斑变性（AMD）
药物类型：抗PDGF-B的聚乙二醇修饰适配体（Anti PDGF-B pegylated aptamer）
失败原因及影响：去年年初，公司启动的评估Fovista（1.5mg）与已上市单抗Lucentis联合使用的安全性和有效性（对比单独使用Lucentis）的两项临床Ⅲ期试验（OPH1002和OPH1003）均未能达到主要终点。
试验失败之后，Opthotech裁员约80%。7月，Opthotech和诺华修改了签订于2014年的合作协议，因为预计第三项临床Ⅲ期试验也会以失败告终（事实上，8月“预言”就悲惨地成真了）
公告日期：1月17日，7月10日，8月14日


4、JCAR015
公司：Juno Therapeutics
适应症：复发或难治性（r/r）成年人 B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）
药物类型：靶向CD19的CAR-T疗法
失败原因及影响：2016年，Juno因为JCAR015试验中患者死亡时间而先后两次暂停试验。4个月后（2017年3月），Jnuo宣布终止JCAR015的开发，因为其“超出预期”的毒性（导致5名患者因为脑水肿而死亡）
公告日期：3月1日


5、Levosimendan
公司：Tenax Therapeutics
适应症：低心排出量综合征（LCOS）
药物类型：钙离子敏感剂
失败原因及影响：Levosimendan在临床Ⅲ期试验中未能达到主要终点。这一失败导致Tenax股票在一天内下跌76%，从1.95美元跌至46美分。
CEO John Kelley在去年4月辞职，Tenax也开始考虑合并或者出售的出路。7月，美国FDA和加拿大卫生部一致认为Levosimendan需要启动另一项试验，以便以后的新药申请（NAD）。“我们正在评估临床、监管和财务等方面的能力和风险。” Tenax在第三季度的“Form 10-Q”中透露。
公告日期：1月31日，4月5日，7月28日，11月9日


6、Prophage G-200 (heat shock protein peptide complex-96, or HSPPC-96)
公司：Agenus
适应症：胶质母细胞瘤
药物类型：疫苗
失败原因及影响：Prophage G-200与罗氏的贝伐单抗（Avastin）联合使用，治疗手术切除但复发的胶质母细胞瘤患者。去年2月，Agenus宣布临床Ⅱ试验失败。一个月后，Agenus宣布一项重组计划，将公司重心放在另一款疫苗以及两种免疫检查点抑制剂上。
这一重组取消了50个工作岗位，关闭了位于瑞士巴塞尔的一个工厂。
公告日期：2月21日，3月30日


7、SBC-103 (rhNAGLU enzyme)
公司：Alexion制药
适应症：黏多糖贮积症（MPS）ⅢB亚型
药物类型：酶替代疗法
失败原因及影响： SBC-103最初由Synageva公司研发，2015年被Alexion以84亿美元收购，收入麾下。2017年7月Alexion在第三季度Form 10-Q 报告中表示，7月停止了SBC-103的研发工作，因为其临床Ⅰ/Ⅱ期试验结果并不理想。据悉，Alexion将在2018年年终裁员20%，并将总部从纽黑文市迁移至波士顿市。
公告日期：9月12日，10月26日


8、Serelaxin (RLX030)
公司：诺华
适应症：急性心力衰竭
药物类型：松弛素受体激动剂，一种重组型人源松弛素- 2激素
失败原因及影响：3月，诺华宣布Serelaxin在临床3期中未能达到主要终点（180天内降低心血管死亡概率，或者5天内降低心脏衰竭风险）。在第一季度的财务报表中，Serelaxin作为原因之一导致公司盈利同比下降17%。
公告日期：3月22日，4月25日


9、Tarextumab（OMP-59R5）
公司：OncoMed制药 和 GSK
适应症：小细胞肺癌
药物类型：靶向Notch2和Notch3受体的抗肿瘤干细胞抗体
失败原因及影响：“Tarextumab+化疗”的临床Ⅱ期试验未能达到无进展生存期的主要和次要终点。Tarextumab的失败导致OncoMed制药在两周内裁掉一半员工。
公告日期：4月17日，4月24日


10、Tirasemtiv
公司：Cytokinetics
适应症：肌萎缩性侧索硬化症（ALS）
药物类型：快速骨骼肌肌钙蛋白激活剂
失败原因及影响：11月，Cytokinetics宣布中止其候选药物Tirasemtiv的开发，因为在临床Ⅲ期试验中它未能实现预期目标。Cytokinetics 官网显示：他们将从科研机构、监管机构寻求建议，以此评估重新启动Tirasemtiv的价值和风险。
公告日期：11月21日


11、Tozadenant
公司：Acorda Therapeutics
适应症：帕金森
药物类型：口服腺苷A2a受体拮抗剂（作为左旋多巴的辅助疗法）
失败原因及影响：7名患者在使用tozadenant治疗之后出现了脓毒症，其中5人死亡。Acorda在11月15日暂停新招募患者的Ⅲ期临床研究。5天后，Acorda宣布终止关于该候选药物的研发。在这七例脓毒症病例中，有4例与粒细胞缺乏（agranulocytosis）有关，其中有两名患者血液中缺乏充足的白细胞，而另有一名患者白细胞计数却超标。
公告日期：11月20日


12、Trabodenoson
公司：Inotek制药
适应症：青光眼
药物类型：首创新药，靶向A1亚受体的高选择性腺苷类药物
失败原因及影响：1月，Inotek宣布其关键候选药物trabodenoson在临床Ⅲ期试验中未能达到主要终点。
这一失败导致股价在半天时间内暴跌64%，降至2.20美元。7月，Inotek停止了对trabodenoson的开发，因为其在固定剂量的联合试验中再次失败。9月，公司发布公告称已与致力于基因疗法的公司Rocket Pharmaceuticals达成并购协议，预计将在2018年第一季度完成。
公告日期：1月3日，7月7日，9月12日


13、Vadastuximab talirine (SGN-CD33A)
公司：Seattle Genetics
适应症：老年急性髓细胞白血病（AML）、高危骨髓增生异常综合征（MDS）
药物类型：靶向CD33蛋白的抗体药物复合体（ADC）
失败原因及影响：6月，Seattle Genetics终止了该候选药物的Ⅲ期临床试验，以及其他的相关试验。两天后，FDA暂停了该药物的临床研究申请，要求直至禁令解除不得启动相关试验。
公布日期：6月19日


编者后记
新药研发充满了不确定性，后期研发的失败率超过50%。除了这些折戟在临床期的药物之外，已上市药物同样面临着时间的考验。让人无奈的是，去年伦敦国王学院、经济学院的科学家们在《BMJ》期刊发表一篇文章揭示，2009–2013年间欧洲药监局批准的48款药物中，大多数（39 or 57%）并未改善患者的生存率或者生活质量。这再一次提醒医药人，追求创新、突破的同时需要保守严谨的科学态度和事实，毕竟这是一项关乎生命健康的事业。
参考资料：1）Unlucky 13: Top Clinical Trial Failures of 2017