注意!CFDA 对维生素 K1 注射液说明书增加黑框警告!

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注意!CFDA 对维生素 K1 注射液说明书增加黑框警告!

来源：中山大学附属第六医院药学部

作者：王颐婷

　　国家食品药品监督管理总局(CFDA)于 2017 年 9 月 27 日发布《关于修订维生素 K1 注射液说明书的公告(2017 年第 115 号)》，决定对维生素 K1 注射液说明书增加黑框警告，并对其【不良反应】、【注意事项】等项进行修订。


维生素 K1 注射液说明书修订要求
1. 添加黑框警告：
　　警告：维生素 K1 注射液可能引起严重药品不良反应，如过敏性休克，甚至死亡。给药期间应对患者密切观察，一旦出现过敏症状，应立即停药并进行对症治疗。


2. 在【不良反应】项下增加以下内容：
　　全身性损害：过敏性休克、过敏样反应、发热、寒战、晕厥等;
　　呼吸系统损害：呼吸困难、胸闷、呼吸急促、支气管痉挛、喉水肿、憋气、咳嗽、哮喘、憋喘、呼吸抑制等;
　　心血管系统损害：紫绀、低血压、心悸、心动过速等。
　　(注：除上述增加的内容外，请各药品生产企业结合国家不良反应监测中心反馈给本企业产品的药品不良反应报告数据，补充完善药品说明书。)


3. 在【注意事项】项下增加以下内容：
　　(1)维生素 K1 注射液静脉注射给药时，应缓慢注射药物，给药速度不超过每分钟 1 毫克。
　　(2)维生素 K1 遇光快速分解，使用过程中应避光。
　　(注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。)


维生素 K1 注射液不良反应回顾
　　维生素 K1 注射液临床主要用于维生素 K 缺乏引起Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ凝血因子合成障碍或异常而致的出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症和新生儿出血，以及长期应用广谱抗菌药物所致的体内维生素 K 缺乏。
　　早在 2011 年，国家食品药品监督管理总局就公布了《药品不良反应信息通报(第 43 期)警惕维生素 K1 注射液的严重过敏反应》。

　　其中表明：2004 年 1 月 1 日至 2011 年 5 月 31 日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维生素 K1 注射液不良反应/事件报告 8146 例，其中严重病例 893 例。
　　发生严重不良反应的病例，用药途径主要为静脉给药(占 95.3%)。全身性损害占 49.2%，主要表现为过敏性休克(328 例)、过敏样反应、发热、寒战等;呼吸系统损害占 26.5%，主要表现为呼吸困难、胸闷、呼吸急促、支气管痉挛等;心血管系统损害占 12.92%，主要表现为低血压、心悸、心动过速等。其中过敏性休克 328 例，占严重病例报告的 36.7%。
　　注射用维生素K1为何容易导致不良反应


　　■ 助溶剂问题[1]：维生素K1注射液的辅料中含有一种非离子型表面活性物质—吐温-80。据研究，吐温-80可引起RBL-2H3细胞脱落颗粒释放炎性介质，如：组胺、β-氨基己糖苷酶等，从而产生一系列的病理生理反应。有文献报道，吐温-80静脉制剂的过敏反应发生率高达5-40%。这可能是维生素K1偶可发生严重过敏反应的原因之一。
　　有研究[2]发现吐温-80相较同浓度的维生素K1注射液和未添加表面活性剂的维生素K1乳化液，其引起RBL-2H3细胞脱落颗粒释放炎性介质如组胺、β-氨基己糖苷酶的释放量明显增多。且吐温-80、维生素K1注射液与未添加表面活性剂的维生素K1乳化液相比，前两者能引起明显的RBL-2H3细胞凋亡(中后期尤为明显)，其中吐温-80程度最强(结果见下图)，说明维生素K1并不是引起细胞凋亡的原因。

　　注：RBL-2H3细胞是从Wistar大鼠保持肿瘤状态的碱性粒细胞中分离和克隆出来的碱性白血病细胞株，具有肥大细胞的许多生物学特性，在致敏物质的刺激下发生脱颗粒反应，释放组胺等炎症介质，从而产生一系列的生理病理反应，是研究类过敏与过敏反应的主要细胞模型。

　　■ 类过敏反应：维生素K1注射液主要是非IgE介导的类过敏反应 。其发生机制目前认为主要与以下两条途径相关：一种是直接诱导肥大细胞/嗜碱粒细胞脱颗粒途径;另一种则是激活补体系统途径[4-6]。
　　相关实验研究结果[2]同样显示给Beagle犬首次静脉注射维生素K1注射液即可出现明显的过敏反应症状，即维生素K1注射液引起的过敏反应主要为非IgE介导的类过敏反应，不经过抗体形成过程，首次静脉注射给药即可出现明显的过敏反应症状。
　　注：急性过敏反应包括 I 型超敏反应(Anaphylaxis)和类过敏反应(Anaphylactoid Reaction)。类过敏反应与 I 型超敏反应均与肥大细胞或嗜碱性粒细胞脱颗粒释放组胺等生物活性介质有关，但两者有着不同的发生机制(见下图)。类过敏反应无需IgE介导，首次接触药物即可出现过敏症状。I 型超敏反应须 IgE介导，首次接触抗原时产生抗原特异性 IgE 并使机体致敏，当机体再次接触同一抗原时，激活肥大细胞或嗜碱性粒细胞引发生物活性介质的释放， 产生生物效应。

　　■ 超说明用药：CFDA的病例报告分析显示，52.4%的严重不良反应/事件报告，维生素K1注射液用于呼吸道和消化道疾病，缓解气管、肠道、胆道平滑肌痉挛。
　　此外，从相关文献[3]统计数据来看维生素K1注射液在临床广泛用于各种手术的术前或术后预防术后出血及用于平滑肌的解痉。这些用法均不在说明书的适应症范围内。有文献认为，外科手术后不宜选用维生素 K1 预防切口出血， 因此类出血多为局部毛细血管损伤所致，与凝血机制障碍关系不大，应选用直接作用于血管的止血药如酚磺乙胺等[7]。且维生素 K1 的平滑肌解痉疗效有限，最好不用[8]。


　　■ 配伍用药：药物说明书[药物相互作用]项注明：维生素 K1 与苯妥英钠混合 2h 后出现颗粒沉淀，维生素 K1与维生素 C、维生素 B12、右旋糖酐混合，溶液失去透明性，与双香豆素类口服抗凝剂合用，作用抵消，水杨酸类、磺胺、奎宁、奎尼丁等也影响维生素 K1 的效果。
　　有报道维生素 K1 与氯化钾有配伍禁忌， 氯化钾可使维生素 K1 含量下降 30%多。甘油磷酸钠注射液、复合磷酸氢钾、磷霉素钠、门冬氨酸鸟苷酸、谷氨酸钠、 止血敏、 庆大霉素、 硫酸镁、 肌苷均与维生素 K1存在配伍禁忌[3]。因此， 临床使用应尽量在明确配伍安全性的前提下配伍使用。


如何减少维生素K1的不良反应
　　根据CFDA的病例数据、说明书修改建议及文献报道进行归纳总结，建议：
　　■ 推荐的用法：尽量选择肌内或皮下注射给药的方式，不推荐静脉给药;
　　■ 静脉给药：如果非采用静脉给药的话，注意严格按照说明书要求控制给药速度;
　　■ 避免超说明书用药：按照说明书所示的适应证和给药剂量进行治疗;
　　■ 维生素K1需密闭、遮光和防冻贮藏，防止因贮藏不当导致药品质量问题;
　　■ 维生素K1遇光快速分解，使用过程中应避光;
　　■ 应在有抢救设备的条件下使用含有吐温-80等助溶剂的维生素K1时，应密切观察患儿情况;
　　■ 虽然维生素K1有解痉作用，但由于作用较弱，疗效不肯定，建议不应用于解痉;
　　■ 严重肝功能损伤的患者慎用维生素K1注射液;


医务人员使用维生素 K1 注射液的注意事项
(1)用药前


　　掌握维生素 K1 注射液的适应证，根据新修订说明书进行充分的效益/风险分析，严格按照药品说明书规定的用法用量给药;
　　详细询问过敏史，对维生素 K1 及注射液所含成份过敏者禁用，过敏体质者慎用;
　　选择合理的给药途径，并严格控制给药速度。


(2)用药过程中及用药后
　　维生素 K1 注射液静脉注射给药时，应缓慢注射药物，给药速度不超过每分钟 1 毫克;
　　维生素 K1 遇光快速分解，使用过程中应避光;
　　对患者密切观察，一旦出现过敏症状，立即停药并进行救治。



参考来源:
　　1. 马礼媛, 匡丽清, 王静,等. 从维生素K1注射液不良反应/事件分析与其工艺助溶剂吐温的相关性[J]. 药学与临床研究, 2014, 22(2):187-190.
　　2. Mi Y N, Ping N N, Xiao X, et al. The severe adverse reaction to vitamin k1 injection is anaphylactoid reaction but not anaphylaxis[J]. Plos One, 2014, 9(3):e90199.
　　3. 黄元, 王春婷, 田月洁. 维生素K1注射液不良反应146例文献分析[J]. 中国药物警戒, 2012, 09(7):427-430.
　　4. Simons F E R, Frew A J, Ansotegui I J, et al. Risk assessment in anaphylaxis: current and future approaches.[J]. Journal of Allergy & Clinical Immunology, 2007, 120(1):S2-S24.
　　5. Szebeni J, Baranyi L, Savay S, et al. The interaction of liposomes with the complement system: in vitro and in vivo assays.[J]. Methods in Enzymology, 2003, 373(1):136-154.
　　6. 张嘉, 李贻奎, 李连达,等. 补体系统激活在吐温80导致类过敏反应中的作用[J]. 毒理学杂志, 2009(6):457-459.
　　7. 郑观芸， 孙京峰， 孟宪亮. 维生素 K1 注射液致过敏样反应 12 例
　　分析[J].齐鲁药事 2007， 26 (8) ： 507-508.
　　8. 蒋人贵， 冯伊利， 罗会萍， 陈海峰.41 例维生素 K1不良反应分析[J].
　　海峡药学， 2008，(20) 3： 152-153.
　　9. CFDA网站
　　10. 维生素K1注射液药品说明书

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