比卡鲁胺是什么？有什么作用？

神神道道的的

　　简介
　　1.比卡鲁胺属于非类固醇抗雄激素（NSAA）药物组［1］。抗雄激素（也称为雄激素拮抗剂或睾丸激素阻滞剂）是一类预防雄激素如睾丸激素和二氢睾酮（DHT）在体内介导其生物学作用的药物,它们通过阻断雄激素受体（AR）和/或抑制雄激素生成而起作用[2 ]，用于治疗各种雄激素依赖性疾病。在男性中，抗雄激素主要用于治疗前列腺癌，良性前列腺增生，比卡鲁胺被认为是治疗前列腺癌的标准抗雄激素［3］［4］［5］，具有选择性AR拮抗剂的作用机制，它通过阻断雄激素性激素（如睾酮和二氢睾酮（DHT））的生物学靶标雄激素受体（AR）起作用，不降低雄激素水平［1］，相对于第一代抗雄激素药物的氟他胺，比卡鲁胺具有明显疗效、耐受性和安全性，在临床实践中很大程度上取代了氟他胺［［6］［7］［8］，该药物在150个国家/地区注册为150 mg /天单药治疗，用于治疗晚期前列腺癌，是前列腺癌内分泌治疗中使用最广泛的抗雄激素。［9］［10］
　　比卡鲁胺也可用于治疗妇女过度的头发生长，［11］作为变性妇女激素治疗的组成部分［12］，以预防阴茎异常勃起［13］，口服治疗男孩早期青春期［14］。在世界卫生组织的基本药物清单中，是卫生系统所需的最有效和最安全的药。
　　医疗用途
　　前列腺癌已经成为我国老年肿瘤疾病中的第五位，是男性泌尿系统发病率第一位的肿瘤。前列腺癌是进展性疾病，按照临床分期可以分为Tx/T1-4/Nx/N0-1/Mx/M0-1，M1期即发生骨转移，统计有65%-75%的前列腺癌患者发生骨转移，一旦发生骨转移，患者生活质量严重下降，威胁生命，因此最大限度延缓、控制前列腺癌骨转移，将能明显延长患者生命，提高生活质量。内分泌治疗能够有效延缓前列腺癌疾病进展［15］。比卡鲁胺广泛用于内分泌治疗中的单一抗雄激素治疗（AAM）［15］【14】、最大雄激素阻断治疗（MAB）［15］、前列腺根治术前新辅助内分泌治疗［15］、间歇内分泌治疗［15］、前列腺癌的辅助治疗［15］。
　　适应证及用法用量
　　1.比卡鲁胺150mg Qd，单一抗雄激素治疗（AAM），抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖前列
　　 腺癌的生长，而且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平。适用于
　　治疗局部晚期、无远处转移前列腺癌，即T3T4NXM0。［15］［16］
　　1.2局限性前列腺癌，即T1-2，N0/NX。［16］
　　2.放疗联合比卡鲁胺150mgQd,能够延长根治术后生化复发的前列腺癌患者的总生存期，并降低转移性前列腺癌发生率和前列腺癌致死率，且无心血管不良反应和肝脏毒性反应极低。适用于

　　前列腺癌根治术后，有生化复发迹象患者。［17］
　　3.比卡鲁胺50mg Qd+去势，同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺激素来源的雄激素，以期缩小肿瘤体积、降低临床分期，从而延长肿瘤进展到激素依赖性前列腺癌的时间，提高长期存活率。适用于
　　局限性前列腺癌。［15］
　　根治术前内分泌治疗，T2、T3a期。［15］
　　治疗后局部复发。［15］
　　T3 - T4期。［15］
　　 药代动力学资料
　　生物利用度好吸收;绝对生物利用度未知［18］
　　蛋白质结合外消旋体：96.1％[1]（R） - 异构体：99.6％［19］
　　（主要是白蛋白）［19］
　　代谢肝（广泛）：［20］［21］
　　•葡糖苷酸化（UGT1A9）
　　代谢产物•比卡鲁酰胺葡糖苷酸
　　•羟基果磺胺
　　•羟基果聚糖葡萄糖
　　（全部无效）
　　生物半衰期急性：5.8天［21］
　　慢性：7-10天
　　排泄粪便：43％
　　尿液：34％
　　临床研究
　　复发前列腺癌的联合抗雄激素或单独放射疗法［17］
　　背景
　　对于接受过根治性前列腺切除术，而前列腺特异性抗原（PSA）水平却持续或反复升高表明有前列腺癌复发迹象的男性患者，通常需要借助挽救性放射疗法进行治疗。抗雄激素疗法结合放射疗法能否进一步加强癌症控制并提高总生存率目前尚不可知。
　　方法
　　在1998年至2003年期间进行的双盲安慰剂对照试验中，我们选定了760例符合条件的患者。这些患者均接受过前列腺切除术和淋巴结切除术，并且在病理测试中评估为肿瘤T2期（仅针对前列腺，但手术切除边缘呈阳性）或T3期（存在突出前列腺囊的组织延伸）肿瘤期，无淋巴结累及，并且可检测PSA水平为0.2-4.0ng/ml。患者接受放射疗法，并在放疗期间和之后接受抗雄激素治疗（24个月内每日服用150mg比卡鲁胺）或每日服用安慰剂。主要指标是总生存率。
　　结果
　　幸存患者的中位随访时间是13年。比卡鲁胺组12年总生存率为76.3％，而安慰剂组为71.3％（死亡风险比为0.77；95％置信区间为0.59至0.99；P=0.04）。比卡鲁胺组中，通过中心评价评估的12年前列腺癌致死率为5.8％，而安慰剂组为13.4％（P<0.001）。第12年，比卡鲁胺组转移性前列腺癌的累积发生率为14.5％，而安慰剂组为23.0％（P=0.005）。两组中与放射疗法相关的晚期不良事件发生率相似。在比卡鲁胺组中69.7％的患者中发现男性乳房发育症状，而在安慰剂组中为10.9％（P <0.001）。
　　结论
　　与安慰剂结合放射疗法相比，24个月内每日服用比卡鲁胺的抗雄激素治疗结合挽救性放射疗法可显著提高长期总存活率，并降低转移性前列腺癌发生率和前列腺癌致死率。（由美国国家癌症研究所和AstraZeneca资助；RTOG 9601 ClinicalTrials.gov编号，NCT00002874。）
　　* NRG Oncology放射疗法肿瘤小组（RTOG）的研究者的完整名单在补充附录中提供，可在NEJM.org获得。
　　新英格兰医学杂志2017年；376：417-28
　　药物相关作用
　　比卡鲁胺与LHRH类似物之间无任何药效学或药代动力学方面的相互作用。
　　体外试验显示R-比卡鲁胺是CYP3A4的抑制剂，对CYP、2CP、 2C19和 2D6的活性后较小的抑制作用。
　　虽然在一安替比林为细胞色素P450(CYP)活性标志物的临床研究中未发现与比卡鲁胺之间潜在药物相互作用的证据，但在联合使用比卡鲁胺28天后，平均咪达唑仑暴露水平（AUC）增加了80%。对于治疗指数范围小的药物，该增加成都可具有相关性。因此，禁忌联合使用特非那定、阿司咪唑或西沙比利，且当比卡鲁胺与环孢菌素和钙通道阻滞剂联合应用时应谨慎。尤其但出现增加药效或药物不良反应迹象时，可能需要减低这些药物的剂量。对环孢菌素，推荐在比卡鲁胺治疗开始或结束后密切检测血浆浓度和临床状况。
　　当比卡鲁胺与一直药物氧化的其他药物，如西咪替丁和酮康挫同时使用时应谨慎。理论上，这样可引起比卡鲁胺血浆浓度增加，从而理论上增加药物的副作用。
　　体外研究表明比卡鲁胺可与香豆素类抗凝剂，如：法华令，竞争其蛋白结合点。因此建议在已经接受香豆素类抗凝剂治疗的病人，如果开始服用比卡鲁胺，应密切检测凝血酶原时间。
　　药理毒理
　　药理作用
　　比卡鲁胺属于非甾体类抗雄激素药物，没有其他内分泌作用，他与雄激素受体结合而不激活基因表达，从而抑制了雄激素的刺激，导致前列腺肿瘤的萎缩。临床上停用比卡鲁胺可在部分患者中引起抗雄激素车要性综合症。
　　毒理研究
　　比卡鲁胺是一种强效的抗雄激素药物，并且在动物中是一种混合功能氧化酶诱导剂。动物靶器官变化，包括动物中（间质细胞，甲状腺，肝脏）肿瘤诱发与这些作用相关。在人体，酶诱导作用还未发现。临床前试验的结果被认为与晚期前列腺癌病人治疗无相关性。细精管的萎缩是抗雄激素类药物可以预期的作用，在所用中属的试验动物中都有观察到。对大鼠进行12个月重复给药毒性研究之后24周，其睾丸萎缩可以完全恢复；而在生殖研究中，在给药11周后7周，其功能即可恢复。故在男性中推断会有亚生育力期或无生育力期。
　　禁忌
　　本品禁忌用于妇女和儿童。
　　不良反应
　　1.50mg Qd
　　一般具有良好的耐受性，少有因不良反应而停药的情况。
　　1.1当比卡鲁胺50mg与药物去势联用时，风险似乎增加，但150mg治疗前列腺癌时风险无明显增加。
　　1.2罕见重度的肝功能变化。
　　1.3罕见心血管不良反应（如心绞痛、心衰、传导障碍、心率不齐、非特异性ECG改变）。
　　2.150mg Qd
　　一般具有良好的耐受性，少有因不良反应而停药的情况。
　　2.1乳腺疼痛/压痛和男子女性型乳房发育症
　　常见，但比卡鲁胺单药治疗相关的乳腺事件严重程度轻度至中度［22］，90％以上受影响的男性中，男性乳房发育的严重或极端情况很少［22］。
　　2.2性行为和勃起功能障碍
　　比卡鲁胺可能引起性功能障碍，包括性行为和勃起功能障碍的降低。［22］然而，比卡鲁胺单药治疗的这些副作用的比例非常低。［22］
　　2.3胃肠道反应
　　2.4 肝毒性
　　比卡鲁胺可能很少引起肝脏变化，例如转氨酶升高（肝毒性标志物）和黄疸。

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比卡鲁胺属于非类固醇抗雄激素（NSAA）药物组

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比卡鲁胺可能引起性功能障碍，包括性行为和勃起功能障碍的降低。

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用于治疗晚期前列腺癌，是前列腺癌内分泌治疗中使用最广泛的抗雄激素。

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在世界卫生组织的基本药物清单中，是卫生系统所需的最有效和最安全的药。

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前列腺癌根治术后，有生化复发迹象患者。

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比卡鲁胺也可用于治疗妇女过度的头发生长

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在男性中，抗雄激素主要用于治疗前列腺癌

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适用于治疗局部晚期、无远处转移前列腺癌，即T3T4NXM0。

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用于治疗各种雄激素依赖性疾病。