抗体-药物偶联物的进展：癌症靶向治疗的新时代

若风若雨

　　抗体药物偶联物（ADCs）包含高亲和力抗体和通过合适接头偶联的细胞毒性载体。ADC已经成为靶向癌症治疗的更强大工具，其“药物：抗体比”（DAR）也已得到改善，临床试验数量也有很大增加。
　　
　　简介
　　
　　ADC可选择性和持续性地将细胞毒性药物递送至肿瘤。它的三个主要组分为抗体、细胞毒性剂和接头。许多单克隆抗体是实体瘤和血液癌症的标准疗法，而原始化疗药物由于其非特异性毒性而对癌症治疗作用有限。ADC的发现填补了二者的缺口。Mylotarg是FDA首批批准的ADC，用于急性骨髓性白血病。Adcetris是CD30抗体和单甲基阿里他汀E的偶联物，被批准用于治疗淋巴瘤。Kadcyla已被商业化用于HER-2阳性转移性乳腺癌。ADCs面临的挑战包括抗体免疫原性、抗原表达、药物过早释放等，生物工程的进展已改善了其安全性和有效性。
　　
　　成功ADC的标准
　　
　　靶向抗原的选择
　　
　　靶向抗原是最重要的决定因素，其理想特征是：1在肿瘤中比在健康组织中有更高表达；如Adcetris在成熟和未成熟骨髓细胞表面的表达在所有AML患者中都是高的。2在配体存在下通过内吞作用抗原被内化，并循环回到质膜。ADC的内化效率取决于抗体的选择，抗原的表位和靶标的类型。不过有研究表明ADC的内化不是必须的，如SIP-F8-SS-DM1。3肿瘤微环境中均质的抗原表达和循环中低抗原丰度。每个细胞10000个抗原是所需的最小抗原数。此外ADC的抗体偶尔能诱导抗原介导的抗癌活性。用ADCs靶向肿瘤抗原的其他挑战包括高的间质瘤压力，生理和动力学能障，以及旁观者效应。
　　
　　抗体选择
　　
　　要点包括抗原亲和力，靶向特异性，良好的保持性，最小的免疫原性，低交叉反应性以及沿血浆循环。目前大多数用于人类的Abs是人源化的或更适合于人的。临床试验的ADC中的大多数Abs是人免疫球蛋白（Ig）-G同种型特别是IgG1，它可以比其他抗体更多地引发Ab依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）相关的肿瘤细胞杀伤，如Kadcyla中的曲妥珠单抗。此外双特异性抗体可靶向肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞两种抗原，但目前大部分仍在临床前研究中。
　　
　　接头选择
　　
　　接头很关键，它对于ADC的治疗指数，功效和药代动力学有重要影响。其特征是：1稳定性，保持循环中的Ab浓度，防止药物提前释放、脱靶等。2一旦进入细胞，接头要易于裂解，快速释放所携带的细胞毒性药物分子。3好的DAR值（药物抗体比），能稳定连接大量药物分子，产生均质性的ADC。目前DAR值以接近4为目标。可切割接头：腙，二硫键和肽。它们分别对应于低pH敏感性，谷胱甘肽敏感性和蛋白酶敏感性。肽接头比其他两种更稳定，如Adcetris中组织蛋白酶B敏感的二肽键（缬氨酸-瓜氨酸）。另外聚乙二醇化的β-葡萄糖醛酸苷接头虽然DAR值较高，但尚需更多研究。不可切割接头：包含不可裂解的硫醚或马来酰亚氨基己酰基（mc），它们依赖于ADC内化后的溶酶体酶促降解来释放细胞毒性载体，例如Kadcyla的一硫醚接头。
　　
　　ADCs的细胞毒性载荷特点
　　
　　1.高效的治疗指数，在低剂量下也有效。对癌细胞杀灭作用强大，而不杀死健康细胞。
　　
　　2.在血液循环中稳定（由于经静脉给药）。
　　
　　3.能与接头偶联，同时保留Ab的内化特性并促进其抗肿瘤作用。
　　
　　4.分类：微管抑制剂、DNA合成抑制剂、扑异构酶抑制剂。
　　
　　阿里他汀：有丝分裂抑制剂，基于多拉司他汀-10的奥司他丁类似物，Adcetris基于阿里他汀。
　　
　　美登素衍生物（DM）：微管抑制剂。Kadcyla是DM连接的HER-2靶向ADC，用于HER-2阳性转移性乳腺癌。
　　
　　卡奇霉素：抑制DNA复制。临床试验中针对ALL和非霍奇金淋巴瘤研究了CMC-544。
　　
　　倍癌霉素：靶向DNA的小沟，BMS-936561（MDX-1203）正在进行I期临床试验。CC1065偶联的ADC对多药耐药细胞系有效。
　　
　　鹅膏毒肽：结合RNA聚合酶II，Chi HEA125-Ama是将anti-EpCAM与α-鹅膏菌素ADC相连。
　　
　　其他ADC有效载荷：有PBD和Centanamycin（吲哚酰胺）衍生物，是DNA复制抑制剂。PBD可避免出现耐药性。
　　
　　多柔比星：DNA合成抑制剂。相关药物为IMMU-110，已经过I/II期临床试验。开发新的细胞毒性药物的主要挑战是应具有较高的治疗指数。

　　

　　ADC的技术进步
　　
　　多样化、新型的更安全的ADC。第一代ADC：鼠源抗体，有较大免疫原性，抗原特异性低，毒性载荷不够强大，接头不稳定。相关药物Mylotrag已撤市。第二代ADC：比第一代接头稳定，毒性载荷更有效，但基于随机耦合策略而使其DAR有异质性，药物稳定性低，非特异性毒性增加，ADCs半衰期减少。第三代ADC：位点特异偶联（硫桥法、引入非天然氨基酸、酶促策略），拥有均质、单一性ADC，更有效的细胞毒性载体等。目前有四种含PBD的ADC正在I、II期临床试验中。
　　
　　ADC的临床试验
　　
　　偶联技术、Ab生物工程以及有效药物鉴定等的重大进展使ADC疗效更好，导致FDA批准Adcetris®和Kadcyla®以及其他一系列临床试验。成本是ADC的一个主要局限，目前通过更便宜的非动物性重组mAb和现有药物再利用来降低成本。进一步研究ADC有很大的余地。
　　
　　ADC的挑战和前景
　　
　　广泛的研究正在改进ADC的所有组分。免疫组织学（IHC）、循环肿瘤细胞和成像技术已用于评估可行的生物标志物，用来确定患者群。蛋白支架（分为非Ig支架、Ab衍生的支架）在开发高亲和力ADC方面显示出前景。鉴于靶向实体肿瘤的ADCs的主要障碍是肿瘤基质，最近重点关注的肿瘤基质靶向ADC有望为治疗实体瘤开辟新的治疗窗口。