曲坦类药物国内上市进度浅析

缱绻如风

　　偏头痛的药物治疗包括头痛间歇期预防性治疗和头痛发作期治疗，用于偏头痛发作期治疗的药物主要为镇痛药、止吐药、麦角胺类和曲坦类药物。
　　
　　曲坦类药物是目前唯一一类仅针对偏头痛开发的药物，其疗效优于麦角胺类药物。不过，自2002年12月美国FDA批准最后一款曲坦类药物依利曲坦至今的近15年时间里，尚无一款具有突破性的抗偏头痛药物问世。
　　
　　与全球抗偏头痛药物市场呈下滑趋势相比，国内曲坦类抗偏头痛药物市场刚刚起步，近年来重点城市样本医院销售金额呈逐年上升趋势，2016年销售金额为641.78万元，同比增长21.86%。但国内产品结构单一，在美国FDA获批上市的8种含有曲坦类药物中，国内仅有3种上市，其余5种尚处于注册申报阶段。
　　
　　舒马普坦（Sumatritan，ImitrexR）
　　
　　由葛兰素史克开发，于1991年率先在荷兰、丹麦获批上市的舒马普坦是首个问世用于治疗偏头痛的曲坦类药物。舒马普坦现已在全球40多个国家或地区获批上市，舒马普坦的问世被誉为偏头痛治疗药物领域的一项重要发现，颇具里程碑式意义。如今，舒马普坦已成为治疗偏头痛的金标准药物。
　　
　　舒马普坦的给药途径有口服给药、皮下给药和鼻腔给药。研究结果表明，皮下给药时的生物利用度可达96%，但口服给药仅14%，主要是舒马普坦具有明显的首过代谢效应和吸收不完全所致。尽管舒马普坦生物利用度较低，但经口服后2小时内的有效率可达60%~80%，优于麦角胺咖啡因片剂。
　　
　　此外，对于那些出现恶心和呕吐症状、难以耐受口服制剂的患者，鼻喷剂则是一种快速而有效的选择。与皮下给药相比，其具有使用简便，减轻头痛起效快的优势。
　　
　　尽管本品已国产化，但上市剂型仅为口服固体制剂。其中，天津华津和先声药业生产的是片剂，湖南九典生产的是胶囊剂。值得一提的是，中国医药研究开发中心有限公司开发的鼻喷雾剂已于2016年3月获临床批件。尽管如此，舒马普坦鼻喷雾剂的国产化仍需时日。
　　
　　佐米曲普坦（Zolmitriptan，ZomigR）
　　
　　由阿斯利康开发的佐米曲普坦是一种高选择性的5-HT1B/1D受体激动剂，用于治疗各种偏头痛的急性发作，其药理作用与舒马普坦相似。佐米曲普坦最早于1997年在英国获准上市，于1998年获美国FDA批准上市，获批剂型有片剂、口腔崩解片和鼻喷剂。与舒马普坦相比，佐米曲普坦具有生物利用度高（40%对14%），起效更快（1小时可达75%的Cmax）并可维持疗效6小时的特点。
　　
　　除阿斯利康已在中国进口片剂外，国内已有数家企业获CFDA颁发的生产批文。其中，片剂有10家，胶囊和口腔崩解片分别有2家，分散片和鼻喷剂各1家。
　　
　　那拉曲坦（Naratriptan，ArnergeR）
　　
　　那拉曲坦是一种高选择性5-HT1B/1D受体激动剂，由葛兰素史克开发。那拉曲坦的口服起效时间较长（约需4小时），生物利用度约70%，t1/2约6小时。主要不良反应有头晕、嗜睡和困倦等。
　　
　　一项为期6个月的临床试验观察了口服那拉曲坦2.5mg对偏头痛多次发作的效果，结果4小时内68%患者的症状缓解，61％症状消失；另在为期12个月的耐受性和药效研究中，于偏头痛发作时给予2.5mg那拉曲坦，4小时内70％的症状缓解，64％症状消失，头痛复发率仅为8％。
　　
　　本品尚未进口，亦未国产化。尽管获悉国内已有江苏美通和北京万全阳光已获临床批文，但目前未见其开展临床试验的相关信息。
　　
　　利扎曲普坦（Rizatriptan,MaxaltR）
　　
　　于1998年6月获FDA批准的利扎曲普坦是由默沙东开发，上市剂型有片剂和口腔崩解片。利扎曲普坦的口服生物利用度约40%~45%，具有起效快（达峰时间tmax约为1小时）的特点。
　　
　　本品尚未进口，但已国产化。迄今为止，国内有4家企业已获CFDA颁发的生产批文，所涉剂型为片剂和胶囊。
　　
　　阿莫曲坦（almotriptan,AlmogranR）
　　
　　由Almirall开发的阿莫曲坦于2001年5月获FDA批准，适用于有无先兆的急性偏头痛成人患者。与其它曲坦类药物相比，阿莫曲坦具有口服生物利用度更高（约为70%~80%）、起效更快（起效时间仅30分钟）、效能高、维持时间长、复发率低，且与其它药物无交叉反应、不良反应发生率低的特点。
　　
　　本品尚未进口，亦未国产化。迄今为止，国内已有多家企业向CFDA提出有关本品的注册申请，且已获临床批文。
　　
　　夫罗曲坦（Frovatriptan,FrovaR）
　　
　　于2001年11月获美国FDA批准的夫罗曲坦克服了舒马普坦口服生物利用度低（夫罗曲坦的口服生物利用度为22%~30%），t1/2短（夫罗曲坦的t1/2为26小时），复发率高的缺点，是成人中重度偏头痛发作的有效治疗药物。夫罗曲坦治疗偏头痛时耐受性良好，不良反应轻微。
　　
　　本品尚未进口，亦尚未国产化，目前国内已有南京华威和四川滇虹已获临床批文。
　　
　　依利曲坦（Eletriptan，RelpaxR）
　　
　　由辉瑞开发的依利曲坦于2002年12月获美国FDA批准上市。依利曲坦经口服后吸收迅速，生物利用度为50%，半衰期为5小时，达峰时间为2.8小时，可透过血脑屏障，且对心血管系统副作用较小。
　　
　　本品尚未进口，亦未国产化。截至目前，国内仅济南久创化学有限责任公司向CFDA提出有关本品的注册申报（原料药和片剂的受理号分别为CXHL1300900和CXHL1300901），且已于2016年获临床批文。
　
　　舒马普坦/萘普生(Sumatriptan/Naproxen，TreximetR)
　　
　　Pernix的Treximet用于紧急治疗成人或无先兆的偏头痛发作。Treximet是美国FDA迄今为止唯一批准的一个将曲坦类药物与镇痛药结合起来针对偏头痛多种发病机制的复方药物。临床研究结果显示，Treximet有效解除偏头痛的作用可持续2~24个小时，疗效优于单用舒马普坦。
　　
　　本品尚未进口，亦尚未国产化。不过，南京华威已向CFDA提出有关本品的注册申请，且已获临床批文（受理号：CXHL1500982）。