骨质疏松药物 Romo 上市被拒，安进产品线有待加固

空中云

【新闻事件】：昨天 FDA 拒绝了安进和 UCB 绝经后妇女骨质疏松药物 romosozumab（Romo，商品名 Evenity）的上市申请，但具体原因没有透露。这个申请包括三个大型临床试验结果，即与安慰剂比较的 FRAME、与 Fosamax 比较的 ARCH、和男性患者参与的 BRIDGE。鉴于 Romo 的重要战略地位，估计安进和 UCB 会再度申请上市。

【药源解析】：虽然厂家和 FDA 均未公开被拒原因，但安进的研发总裁说与 FDA 的沟通中 ARCH 的结果需要在上市之前讨论。ARC 是疗效没有问题但显示 Romo 增加 30% 的心血管事件风险，可见安全性可能是被拒的主要原因。FDA 历史上不公布这类拒绝信（CRL），但新的 FDA 局长的新政之一是公布 CRL，所以以后大家不必东猜西猜了。

Romo 是一个叫做硬皮蛋白（sclerostin）信号分子抗体，可以同时抑制骨组织再吸收和加快骨组织形成。早期数据显示硬皮蛋白只有骨细胞分泌，但过去几年发现心脏组织也对这个信号蛋白应答，降低组织钙化速度。有研究显示 sclerostin 水平下降会增加透析患者心脏钙化和死亡率。在 7000 多人的 FRAME 三期临床试验中，Rome 虽然达到一级终点和一个主要二级终点，但也错过一个二级终点（非脊柱骨折），显示疗效存在微小缺陷。在 ARCH 试验中，使用 1 年 Romo、一年 Fosamax 比使用两年 Fosamax 显著降低各类骨折，但增加 30% 心血管风险。虽然骨折是威胁老年人的常见事故，但现在已有若干骨质疏松药物，而心血管事件在这个人群也绝非小事。去年默沙东也因中风风险放弃其骨质疏松药物、组织蛋白酶 K 抑制剂 odanacatib。在史上最大骨质疏松临床试验 LOFT 中（16713 人），odanacatib 减少各类骨折事件，试验因疗效太好提前终止。但因增加 28% 中风风险被默沙东挥泪斩马谡。

Romo 的失利对 Radius 的甲状旁腺素相关蛋白类似物 Tymlos（abaloparatide）是个好消息，因为短时间内这将是骨质疏松市场唯一的新药。但这个药物有动物致癌风险，疗效也局限于脊柱。另外 Tymlos 需要每天注射，还要和礼来即将专利过期的同类药物 Forteo 竞争，日子也不好过。Forteo 则在专利过期前提价幅度增加，算是药物的 59 岁现象。Forteo 已经达到每月 3100 美元，这对非致命疾病的预防性药物是很高的价格。

Romo 是安进产品线中重要支柱，这个 CRL 虽然并不出人意外但对安进是个比较大的打击，尤其在 PCSK9 抗体 Repatha 心血管收益低于预期、CGRP 抗体 AMG334 面临多个同类产品同时上市竞争的不利环境下。Romo 是首创药物，如果成功则回报很大，但失败风险也很高。而 Tymlos 是 Forteo 的 me-too 药物，而且比 Forteo 晚了 15 年，路径已经完全清楚。一般认为现在支付环境对首创药物更为友好，但从这个例子看相对保险的 Tymos 略占上风，所以 Me-bet 与 me-better 策略孰优孰劣并非一目了然。