全麻药物和全麻相关用药的研究进展

若风若雨

　　1背景
　　
　　自1846年10月16日William Morton在波士顿麻省总医院公开成功展示乙醚麻醉以来，现代麻醉学走过了170年的发展历史。随着现代医学科学的发展，麻醉学科所涉及的医疗活动日趋广泛，从传统的手术麻醉已逐步拓展到临床麻醉、危重病监测和治疗、疼痛诊疗和急救复苏等。目前，全球每年约有3.12亿人接受手术治疗，麻醉是手术治疗过程中必不可少的环节，麻醉及相关诊疗技术已成为保障患者术中生命安全和术后长期转归的关键环节之一，也直接引领着临床医疗质量和医疗水平的整体提升。
　　
　　为外科手术提供良好条件的麻醉状态，需要联合使用使患者意识可逆性消失的全身麻醉药（包括静脉麻醉药和吸入性麻醉药）、抑制疼痛信号转递的麻醉性镇痛药（主要是阿片类药物）和肌肉松弛药（包括去极化和非去极化肌松药），因此，这些全身麻醉药和全身麻醉相关用药的研发以及相关使用技术一直是麻醉学研究的重点，从某种意义上讲，全身麻醉药和全身麻醉相关药物的发展引领着麻醉技术和麻醉学的发展。麻醉技术不仅是外科发展的重要保障，由麻醉学科发明发现和创造的，诸如心肺复苏术、血气分析技术、血库、重症监护病房、疼痛诊疗病房等在人类生命科学和医学的发展中也发挥了重要作用。170年来，尽管麻醉学的理论体系和临床技术得到巨大发展，但仍存在许多危害手术患者生命安全和影响患者长期转归的临床问题，一些麻醉学领域的基础科学问题也尚不完全清楚。
　　
　　2麻醉学领域的几个重要的基础和临床科学问题
　　
　　2.1全麻机制研究
　　
　　2005年在《Science》杂志创刊125周年之际，提出了人类尚未解决的125个重要的前沿科学问题，“全麻药物是如何发挥作用（How do general anestheticswork?）”被列入其中。在这125个科学问题中，有一些科学问题与麻醉或麻醉药物的作用或多或少都有着联系，这些科学问题包括：意识的生物学基础是什么、记忆如何存储和恢复、为什么需要睡眠、为什么会做梦、精神分裂症的原因是什么、老年痴呆患者的生命能够维持多久、孤独症的原因、成瘾的生物学基础等。麻醉是一种可逆性的意识消失过程、人类的睡眠-觉醒变换与麻醉-苏醒变化相似、异丙酚麻醉患者梦境改变、麻醉处理在某些易感人群会引起认知障碍、多次使用麻醉药物的患儿成年后学习和记忆能力受损、某些麻醉药物具有成瘾性、孤独症患者的感觉（如痛觉）异常。因此，全麻药物作用机制属于脑科学的研究范畴，是麻醉学的核心科学问题，阐明全麻药物作用机制会对其他脑科学问题研究提供帮助；其他脑科学问题的研究思路和方法也可借鉴用于全麻药物作用机制研究。阐明全麻机制对研制新型全麻药物，建立更好的麻醉深度监测方法，提高临床麻醉安全和质量具有重要意义。近年来，随着神经科学技术的进步为全麻机制研究提供了全新的研究手段，借助这些研究手段，突破原有全麻机制研究的思路定式，形成将分子、细胞、神经环路和脑功能融为一体的系统整合研究，将成为全麻机制研究的发展方向。
　　
　　2.2疼痛的基础和临床研究
　　
　　美国麻醉医师John Bonica在华盛顿大学医学院建立了世界上首个汇集多个学科的疼痛诊所，并于1973年发起建立了国际疼痛研究联合会（IASP），开创了疼痛医学。痛与镇痛的基础和临床研究一直是麻醉学的重要研究内容和方向。
　　
　　自闸门控制学说提出以来，特别是近20年来，人们对疼痛调控机制的认识达到了前所未有的高度，但是，这些理论并没有（或者说很少）转化为有效的临床疼痛治疗方法和新的镇痛药物，大多数的慢性疼痛仍然得不到有效的临床治疗，临床上主流的镇痛药物仍然是先辈们发现的吗啡类（1806年分离吗啡）和阿司匹林类药物（1897年合成阿司匹林）。究其原因：一是对其发病机制尚缺乏足够的认识；二是疼痛基础研究与临床诊疗之间存在巨大鸿沟。
　　
　　疼痛是与意识相关的多维性主观感受（感觉成分）和情感体验（情感成分）。疼痛的情感体验是与疼痛刺激密切相关的厌恶、焦虑、恐惧以及迫切想终止疼痛刺激的愿望等，是疼痛后产生的各种负性情绪，是高级中枢对疼痛相关信息整合的结果，这种疼痛导致的负性情绪对慢性疼痛的发展将会有更加长久和深入的影响，其相关机制可能比疼痛本身更为复杂。近年来，脑功能成像领域的研究表明，多个皮质和皮质下结构或神经环路如体感皮质、前扣带回和中脑多巴胺奖赏环路等，这些结构与参与疼痛信号传递和调控的丘脑、中脑导水管周围灰质、中缝核群、蓝斑核等形成了复杂的疼痛脑网络（painmatrix），共同介导了慢性疼痛的发生发展和维持过程。现有的疼痛研究过多关注疼痛的感觉成分（脊髓机制），而对其情感成分的发生及其机制（痛的脑机制）知之甚少，因此，疼痛特别是慢性疼痛是一个涉及外周和中枢神经系统的神经精神系统疾病，一些以脊髓为“疼痛调控中心”的经典疼痛理论（如闸门控制学说和中枢敏化理论）无法全面阐释疼痛特别是慢性疼痛发生发展过程。
　　
　　模糊伤害性感受（nociception）和疼痛是疼痛医学研究中的普遍现象。疼痛基础研究的终点指标是观察动物对伤害性刺激（温度刺激、机械刺激或电刺激）的伤害性行为反应（潜伏期或阈值）。由于疼痛是一种具有多维度、多面特征的生理-心理（感觉-情感）反应，因此，在动物的行为水平，上述的检测方法不可能模拟出与人类一致的疼痛反应表型，这是疼痛基础研究方法学局限性所在。此外，在动物行为水平的疼痛基础研究的局限性还包括：1）现有伤害性感受行为检测方法大多是诱发的，而临床疼痛多表现为静息状态下的自发痛；2）现有的伤害性感受行为检测方法大多不能很好地反映高级脑功能状态（多数反映的是延髓脊髓反射）；3）现有的急、慢性疼痛模型无法真正再现人类慢性疼痛的各种病因；4）80%以上的动物研究的实验对象是雄性年轻动物，这与临床上女性对疼痛更加敏感和中老年人群的高患病率是不符的；5）无论炎症或神经损伤引起的疼痛模型产生的所谓的“疼痛症状维持的时间”都远远短于临床病例。
　　
　　慢性疼痛的临床研究应更多关注基于遗传学的临床个体化的慢性疼痛治疗策略研究；急性疼痛慢性化的临床易感因素、易感基因、预警和防范策略研究；慢性疼痛与精神系统疾病共病的临床易感因素、易感基因、预警和防范策略研究；围手术期的镇痛策略与患者的长期转归的关系等。
　　
　　2.3脑缺血损伤和脑复苏的基础和临床研究
　　
　　心跳与呼吸骤停频见于医疗活动、创伤救治和各种意外，中国每年死于心脏性猝死的人高达54.4万(每隔1min就约有1人猝死)。心跳与呼吸骤停是临床上最紧急的危险情况，麻醉科医生是医院中最有心肺复苏经验的医生。复苏的最终目的是恢复病人的意识（脑功能）。由于脑组织对缺氧最为敏感，往往在患者心跳与呼吸复苏后，会出现持久的脑功能损伤，严重影响到心肺复苏成功后病人的生存质量。心肺复苏后脑功能损伤的实质是脑缺血和再灌注损伤，因此，揭示脑缺血和再灌注损伤的细胞和分子机制，发现可用于脑功能保护的分子靶点、研发脑功能保护药物（生物药物、化学药物和传统中草药）、探索脑功能保护的方法具有重要的理论和实践意义。
　　
　　脑缺血及再灌注损伤机制的研究大多关注：1）氧自由基；2）细胞内钙超载；3）兴奋氨基酸的神经毒性作用；4）神经组织炎性反应等。但针对这些机制的干预措施都没有取得有效的临床治疗效果，因此，突破该领域研究的常规思路，探索新的脑缺血及再灌注损伤机制和多途径多靶点的临床治疗手段，是该领域未来的研究方向。
　　
　　2.4围手术期神经精神系统损伤的基础和临床研究
　　
　　1）手术后认知功能障碍（麻醉与衰老的脑）：老龄化是世界人口发展的必然趋势，预计到2040年，65岁以上老年人口占我国总人口比例将超过20％，中国将在很短时间内进入“深度老龄化社会”。据估计老年人有一半将在余生中至少接受一次手术，随着全球老龄化的到来和医学技术的发展，意味着将有更多的老年患者接受外科手术。近年来基础和临床研究表明，部分老年人手术后出现中枢神经系统并发症，表现为精神错乱、焦虑、人格的改变以及记忆受损。根据发病时间及临床特征分为2类：麻醉手术后早期出现的称为手术后谵妄（post operative delirium，POD）；另一类持续时间较长的称为术后认知障碍（post operative cognitive dysfunction，POCD）。手术和麻醉应激还可能会导致老年性痴呆（阿尔茨海默病）的发病年龄大大提前。因此，深入研究POCD的发病机制和易感性的遗传基础，探索临床上有效的治疗和防范措施以及适合中国人群的风险预测模型具有重要的理论和实践意义。
　　
　　2）麻醉药物的神经发育毒性及其长期效应（麻醉与发育的脑）：婴幼儿神经系统发育期是神经系统最脆弱、最容易受到损害的时期。全身麻醉是否会影响婴幼儿患者的神经系统发育、是否影响小儿学习记忆（或智力）功能是一个被广泛关注的医学热点问题和社会问题。已有临床研究表明,婴幼儿时期特别是2岁以下的婴儿接受全身麻醉会导致较长时期的行为改变；动物实验也证实长时间或反复多次接受麻醉有可能引起中枢神经系统结构和功能的改变。这些研究提示，全麻药可能损伤婴幼儿中枢神经系统，但全麻药物对婴幼儿神经毒性的发生机制尚不清楚，婴幼儿接受麻醉药物是否会影响其成年后的学习记忆功能、是否会增加其精神系统疾病的发生率，临床上缺乏大样本和多中心的前瞻性研究。因此，探讨全麻药神经发育毒性发生机制，筛选影响神经发育的关键麻醉药物、关键时间窗和遗传易感性，为将来进一步找到适合婴幼儿的麻醉用药，寻找防治全麻药神经毒性新途径提供理论依据，对提高临床小儿麻醉的安全性具有重要的理论和临床意义。
　　
　　3）麻醉与疾病脑或易损伤的脑：研究包括创伤性脑损伤在内的神经外科手术、围手术期易发生脑血管意外的高风险手术(如动脉瘤夹闭或心肺转流的心内直视手术等)、神经精神系统疾病（如癫痫、自闭症、抑郁症、神经退行性疾病）患者非神经外科手术的术中脑功能保护策略、优化麻醉用药对该类患者群的手术后的临床转归具有重要意义。
　　
　　2.5麻醉与手术患者的长期转归
　　
　　据统计，手术患者麻醉相关的死亡率约为1/10万~1/20万，而围手术期全因死亡率约为1/1000，麻醉及其相关处理是否对围手术期全因死亡率有贡献和是否影响手术患者的长期临床转归，这一重要的临床问题已受到越来越多的关注。近年来研究表明，不同的麻醉／镇痛药物或麻醉方式可能通过改变机体的免疫功能影响肿瘤患者手术后的肿瘤复发和转移；麻醉深度过深合并术中的低血压明显增加患者手术后的死亡率；术中的输血和液体管理与患者的术后并发症的发生率明显相关。
　　
　　3本期相关文章点评及研究重点
　　
　　本期“聚焦麻醉与麻醉相关用药”专题，邀请了国内多位专家结合自身研究领域对当前麻醉学领域与专题相关的部分研究热点和新近研究进展进行了综述。
　　
　　全麻机制研究先后经历了脂质学说（非特异性学说）和蛋白学说（特异性学说）2个阶段，2个学说都曾为全麻机制研究提供了突破性的理论贡献，但仍不能完全解释全麻药物如何导致意识消失。董海龙教授的《全麻药物作用机制的神经环路理论研究进展》一文从神经环路角度阐明了其在全麻机制中的作用及其研究进展。文章对丘脑-皮质环路功能动态变化、睡眠-觉醒环路的网络调控、皮层碎片化参与麻醉导致意识消失的神经环路机制进行了详尽的综述，这些研究为理解全麻药物在脑内的作用途径提供新的理论基础。神经环路理论立体地将分子靶点、神经递质、核团联系和脑功能融为一体，为解释麻醉药物在脑内的作用途径提供了一个更丰富的理论体系。未来一段时间，综合应用光遗传学、化学遗传学、活体钙成像、脑电检测、体内和体外电生理及脑功能成像技术在神经环路水平阐明全麻机制可能会是这一领域的研究重点和方向。
　　
　　表观遗传调控是指DNA序列不发生变化但基因表达受环境因素等影响发生可遗传的改变。近年来研究表明，表观遗传调控与慢性疼痛的发生发展存在相关性，慢性疼痛或急性疼痛慢性化往往是环境因素和基因相互作用的结果，深入理解表观遗传调控组分与慢性疼痛的关系，寻找参与疼痛特别是慢性疼痛发生发展和药物治疗效果密切相关的生物标志物（如表观遗传调控相关标志物），从而对慢性疼痛易感性进行诊断及对药物治疗效果进行评价，最终推动个体化镇痛和精准医疗的发展。对慢性疼痛表观遗传调控机制的探索，发现和研究与表观遗传调控相关的特定酶类，其可能作为慢性疼痛治疗药物研发的分子靶点，这对于新型镇痛药物的开发也具有重要意义。曹君利教授的《疼痛的表观遗传调控机制及镇痛药物研发的新靶点》对这一领域的研究进展进行综述。
　　
　　欧阳文教授的《全麻药物神经毒性的研究进展》一文对麻醉药物的神经发育毒性及其远期效应的研究进展从基础研究和临床研究2个方面进行综述，并阐明了其可能机制。最近美国FDA发布警告：妊娠末3个月的孕妇或3岁以下儿童在手术中重复或长时间（＞3h）使用全麻药和镇静药，可能会影响胎儿及儿童的大脑发育，并要求在异氟烷、丙泊酚、氯胺酮等十多种麻醉与镇静药品标签上增加相关警告。相信这一领域仍将是麻醉学的研究热点。
　　
　　肌肉松弛药是全身麻醉实施必需用药，自1942年箭毒首次应用于临床麻醉，之后不断研发出新的肌松药，多以非去极化肌松药为主，近20年鲜有新的肌松药应用到临床。近年来肌松拮抗药的最重要进展是甾类肌肉松弛药特异性拮抗药sugammadex应用到临床。闻大翔教授的《肌肉松弛药及其拮抗剂的研究进展》一文对几个还处于临床前研究的肌松药予以综述，让读者能全面了解这一领域的研究进展。
　　
　　随着超短效的静脉麻醉药(如异丙酚)和麻醉性镇痛药（如雷米芬太尼）的应用到临床，基于药代-药效学理论和计算机技术的靶控输注技术得到进一步的发展和完善，张马忠教授的《麻醉药的药代/药效学模型及其临床应用》一文就静脉麻醉用药（不包括肌松药）的药代药效学相关进展进行综述，随着麻醉深度监测技术的完善相信靶控输注技术将成为静脉麻醉的发展方向。
　　
　　综上，本期的5篇文章针对全麻实施过程中全麻药物和全麻相关用药的最新研究进展进行详细阐述，可为麻醉医生和相关科研人员提供用药指导和研究思路。