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沙发
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发表于 2017-7-17 09:20:34
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来自 重庆
本帖最后由 登天游雾 于 2017-7-17 09:22 编辑
我国细胞产品监管道路曲折
问:中国的细胞治疗此前有一段时间会作为第三类医疗技术来审批或者备案,目前的管理情况是怎样的?
高晨燕:细胞治疗按照医疗技术还是药品来管理,世界各国有所不同,这是各国管理体系的不同带来的。我仅从药品的角度谈谈我国监管这些年的沿革。
国家药品监督管理局(SDA)1998年成立,之前是卫生部药政局和药品审评办公室负责新药和新生物制品的审评审批。在SDA未成立之前,已有第一版的《新生物制品审批办法》**,1999年修订之后与原版本非常相似。那时候法规对体细胞治疗就有相关规定,而且涵盖自体、异体和异种细胞,只是当时我们并没有接触到相关的申报案例。
到2002年第一版《药品注册管理办法》施行时,生物制品注册分类里的注册分类三提到了基因治疗、体细胞治疗及其制品。同时2003年,SDA发布了《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》,内容大多与药学相关,如细胞制备、质控等,临床研究仅少量涉及,说明申报临床研究时需要提供哪些资料。到目前为止,这一版的指导原则还可以供参考。
到2005年,正式版的《药品注册管理办法》仍然保留这部分不变,在2007年版的《药品注册管理办法》中,细胞治疗产品依然按这个分类要求进行申报。
2009年是一个分水岭,卫生部发布了《医疗技术临床应用管理办法》,把自体干细胞和免疫细胞治疗列为第三类医疗技术。
问:当时有没有一些产品已经进入临床研究,后来这些产品命运如何?
高晨燕:当时批准的产品处于临床研发的各个阶段,大约有10个左右的产品正在进行临床试验,有DC细胞、CIK细胞和脐带血干细胞等相关产品。这些产品我们去年梳理了一下,有些产品已停止研发,有些公司已不复存在,有些产品仍在做III期临床试验,但这个时期后细胞治疗产品申报方面再没有更大的动静,也没有新看到更多的研发内容。
问:之后为什么又提出细胞治疗要按照药品来审评?
高晨燕:2015年因魏则西事件,卫计委取消了对第三类医疗技术产品的审批工作。同年7月20日,卫计委和CFDA联合发布了《干细胞临床研究管理办法》,后续紧跟着又发了《干细胞制剂质量控制和临床前研究指导原则》,也就是我们看到征求意见稿其中两个部分已经发布了试行版,而研究基地的管理办法已经在《干细胞临床研究的管理办法》中作为备案放进去,这两个指导原则实际上已经发布。
在《干细胞临床研究管理办法》的末尾提到,依据本办法开展干细胞临床研究后,如申请药品注册临床试验,可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。
之后,在2016年12月16号我们发布了最新的《细胞制剂研究与评价技术指导原则》征求意见稿,已经在网上征求意见,另外《药品管理法》和《药品注册管理办法》也在修订中,部分细胞治疗产品会放入注册管理办法中作为药品来监管。但到底什么样的产品以后走卫计委备案这条路径,什么样的产品按照药品申报,目前我们还没有像FDA351,361来分别管理(FDA按照危险程度对细胞治疗产品的划分)。
就在前几天,有3位院士提出中国的细胞治疗产品是不是可以按照自体和异体来分,自体的归卫计委管理,异体的按照药品申报,但这样的分类是否可行还要论证,比如说CAR-T的细胞来源是自体的,但是又是在体外进行修饰,这个过程很复杂,是不是仍然可以按照医疗技术来管理?我和很多人聊起过,大家也不完全赞同院士们的想法,所以我们在管理方面还需要理顺。
问:《细胞制品研究与评价技术指导原则》的征求意见稿现在修改的情况如何您能不能介绍一下?
高晨燕:这个指导原则是在2015年由国家食药监总局交药审中心起草的与干细胞治疗有关的指导原则,当时定位是在干细胞。但后来经过讨论认为,只做干细胞不够,就请示总局将指导原则范围扩大,改为《细胞制剂研究与评价技术指导原则》。按这样的一个方向起草,2016年10月,召开了临床部分的讨论会,之后将药学、药理毒理以及临床三个方面的技术要求合并后,发布了这个征求意见稿,并将“细胞制剂”改为“细胞制品”,在征求意见之后,又改为“细胞治疗产品”。
指导原则照那个药品申报的细胞治疗产品,首先要符合药品定义;其次是人源性的细胞且取得过程符合伦理学要求,可以是自体或异体的,也可以有一定修饰;最后必须是活的细胞。这是我们对细胞治疗产品的初步定义,目前还在征求意见。
临床部分总共收到12条意见,主要是一些小的细节问题,对于征求意见稿有实质性改变的建议并不多,所以我们后期稍微调整就可以按照现在这样定稿。
对于临床这一部分,我们起草指导原则过程中,整体思路是细胞治疗的临床设计不能复制小分子药物或单抗类药物的设计思路。细胞治疗产品有其自己的特点,细胞治疗产品进入体内的代谢过程和其他药物是差别很大的,风险也不一样,所以临床设计整体思路也应当与传统药品不一样,要根据具体产品具体分析。
细胞治疗产品的剂量探索与传统药物也很不一样,在6月1日和复兴凯特的交流、6月22日和药明巨诺的交流中,我们都谈到剂量问题,但目前的剂量选择主要是基于之前的经验,这方面仍然需要我们作进一步探索,包括细胞的差异、病人的差异,剂量探索试验在细胞治疗产品中是一个很大挑战。而CAR-T现在做的一般是单次给药,如果需要重复给药,风险又要怎么控制,我们也要研究清楚。
这次我们没有再分开去写I/II/III期临床试验的要求,不是说分期不重要或这样分期不对,而是我们希望申办方能通过更多的探索性临床试验去了解一个产品的性质。要从这个目的出发去设计临床试验,把早期临床试验做的更扎实,这样后期去评价产品的安全性和有效性时心里就可以更有底。
亟待高质量国内研发水平
问:CAR-T产品虽然还没有一家企业在中国申报,但该领域的科技进展很快,讨论热烈,也被投资界看好,您怎么看该类产品在国内的研发前景?
高晨燕:从肿瘤治疗手段来讲,以前的化疗、放疗、手术及后来小分子靶向治疗,这些传统的治疗方式对于恶性肿瘤来说虽然有效但仍然无回天之力,恶性肿瘤依然是“绝症”。自从有了免疫治疗,无论是抗PD-1/PDL-1产品,还是免疫细胞治疗,都对肿瘤治疗带了革新,恶性肿瘤在人们的期待下逐渐变成一种慢性病。因此全球肿瘤研发界向着这个方向努力。
5年前,大家看到了CAR-T治疗的神奇效果。在ClinicalTrails网站上登记的临床试验数量上看到,中国是第二位,美国第一,我们的研究数量并不低。但作为药品来申报,目前还没有。现在,国际上已有成功的例子,这对于全球CAR-T研发和监管来说,是一件里程碑的事情。
国内企业常常问,是不是可以作为药品来申报,从目前药品注册管理办法来看,按照药品来申报,这条路应该是通的。当这样的技术成为一个产品,肯定是做为药品来申报和管理。细胞治疗目前登记了很多家企业,如果产品质量都很好,对于患者来讲,多一种选择,甚至是竞争之后的价格的降低,这是好事。但是我们最不希望看到的是因为竞争而带来的质量降低,或一些产品在安全性上出问题。毕竟活的细胞产品与其他制品在质控上差别很大,我们希望未来看到的申报产品是高质量的。
问:您认为中美细胞产品在研发水平以及监管部门的审评能力上的差距有哪些?
高晨燕:中国药品审评人员到现在还没有审评过CAR-T类产品,中美审评人员在能力上的差距一定是存在的。美国FDA一直走在世界前列,全球监管机构都在追赶和学习美国FDA。对中国审评员来说,我们看到了这种趋势,需要尽快与国际顶尖企业交流,与FDA审评人员交流。
CAR-T产品未来在中国的申报会出现小高峰。在产品研制上,审评人员需要在企业申报前具有足够的知识储备,要自己对自己提要求,做好准备,要把我们的能力提高。
CDE生物制品临床部每周都会有一次的内部培训。这些培训全部都是针对免疫治疗、免疫预防以及和免疫相关的品种审评。部门一个月有两期的学术简报,学术简报全是这个领域相关的进展。
CDE去年以来引进了大批人才,我们不能沉浸在上学时候学了什么,而要放眼全球顶尖的生命科学领域。通过内部培训和学术简报,要复习既往的知识,接受新信息,同时把企业请进来学习。这些都对我们审评能力和审评知识储备的提高有帮助。
这也是中心主任许嘉齐要组织大家在线观看FDA的审评会的原因。FDA在审评的时候会考虑什么问题,而FDA考虑的问题我们是否也能考虑到。就在诺华产品“开审”后的那天早上,我的一个同事在微信群里说,我们当时跟复兴凯特公司交流的时候,我就向他们提了一个问题,现在FDA在审评诺华品种时也提了跟我当时很相似的问题。我们很高兴,因为FDA专家想到的问题我们也想到了。我们检验了自己的能力,这种能力来自一种积累。
国内研发单位整体水平上不比国外差,但未来产业化还有很长的路要走。例如,如果我们的产品要供应全国,要送到华北地区、华东地区,多家医院需要达到相同的质量标准。这种规模化,我们还没有达到。但我接触到国内一些企业,他们已经有很高的愿景,他们从一开始就定位把质量放眼未来。我觉得这种理念非常好,面向未来,我们一定能够做出高质量的产品,为患者服务。
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