FDA在新英格兰医学杂志上发表关于临床试验主方案的述评

之光玉笙

　　美国FDA继续推动临床试验设计方面的创新，并在新英格兰医学杂志（NEJM）上发表关于主方案（master protocols）的述评《研究多种治疗药物、多种疾病或两者皆有的主方案（Master Protocols to Study Multiple Therapies,Multiple Diseases,or Both）》，强调了FDA对使用主方案的新型临床试验设计的支持。
　　
　　FDA药品审评与研究中心主任（CDER）Janet Woodcock和生物统计学办公室主任Lisa LaVange在7月6日NEJM上发表的这篇述评中表示，“随着新药的靶点越来越精确，除了推动协调一致的研究工作外，别无选择。”Woodcock和LaVange回顾了第一代主方案的经验，尤其是I-SPY2和Lung-MAP试验，证明这些研究能够满足精密医学快速增长的需求。他们在述评中指出，“共同点是需要更有效地在更短的时间内回答更多问题。”可以涵盖多个子研究和适应性统计学的主方案是“响应这种需求的方法学创新。”
　　
　　主方案的广义定义
　　
　　主方案在NEJM述评文章中定义为“设计用于回答多个问题的总体方案”。在这一广义定义下，作者确定了主方案的三种不同类型：伞式、篮式和平台试验。“所有这些组成共享关键设计部分和操作方面的试验或子研究的集合，以实现比分别设计和开展单一试验更好的协作。”
　　
　　主方案类型

　　 　　

　　来自NEJM述评文章表1
　　
　　Woodcock和LaVange观察到，“允许有希望的新治疗药物进入和中止表现不佳的治疗药物的灵活性通常需要某种形式的适应性设计，但这些适应性改变的复杂程度可能会根据主方案的目标而有所不同。”响应-自适应随机化设计，随着数据累计将患者分配到更有希望的治疗中，是主方案试验中常见的适应性设计元素。文章指出，共同的方案“能够比独立试验更有效地实现一系列更广泛的目标”。
　　
　　Woodcock和LaVange的述评文章是新英格兰医学杂志“临床试验的变迁”系列的一部分。该系列于一年前启动，由Woodcock担任主编，评述临床试验设计和执行中的问题。
　　
　　基础设施的重要性
　　
　　主方案所要求的广泛的试验基础设施和复杂的协作是既是创新方法的优点也是其缺点。文章指出，“综合起来，比起单目的试验，利益攸关方协作、基础设施需求和复杂的试验设计要素会大幅度延长主方案的启动时间。”尽管如此，“实施所需的基础设施提高了数据质量和试验效率。如果设计正确，主方案可以持续许多年，甚至几十年，将实验室创新快速转化至临床评估”。
　　
　　协调的患者筛查是“主方案的核心，并且代表了其主要优点之一—更高效的患者和资源使用”。有一个经验丰富的临床中心网络作为主方案下多个试验的研究场地，与一次建立一个研究中心相比是有意义的。试验网络还提供了“适当的基础设施以简化试验组织工作，提高数据质量，并促进数据收集和共享。”另一“主要优势”来自集中的设施和管理。“除了使用较少的资源外，集中管理还可以对根据方案进行的所有试验的各个方面做出统一的决策。”主方案试验可以“在相同生物标志物或疾病的试验中共同控制患者。”
　　
　　适应变化
　　
　　文章指出，“通过单一方案来解决多个问题（通常在未满足需求的领域）并且需要大量的基础设施来处理数据流，主方案是考虑到创新试验设计的自然环境。”广泛的主方案概念可以包含一系列设计元素，包括贝叶斯自适应算法和响应-自适应随机化，但统计的复杂性可根据试验目标而变化。“诸如I-SPY2等探索性方案可能会为进一步研究识别治疗药物，而诸如Lung-MAP的主方案可能并行评价治疗药物。”
　　
　　I-SPY2是一项在生物标志物鉴别亚组中查看新辅助乳腺癌治疗药物的适应性II期平台试验，在8个基因定义亚组中评估了来自9个申办人的12种治疗药物。五种治疗药物进展的进一步研究。
　　
　　Lung-MAP是在非小细胞肺癌（NSCLC）的罕见鳞状细胞亚群中研究生物标志物匹配治疗药物，开始于4个分子靶标和4个研究药物，现在各有3个仍在进行。
　　
　　两项试验都不得不响应临床实践的变化而改变。I-SPY2最初包括了帕妥珠单抗（pertuzumab）作为受试药，但当该药作为Genentech公司的Perjeta获批时，随着帕妥珠单抗替代曲妥珠单抗作为HER2阳性乳腺癌的治疗标准，I-SPY试验发生改变。
　　
　　Bristol公司Opdivo（纳武单抗，nivolumab）的获批改变了Lung-MAP鳞状NSCLC的格局。Opdivo表现出对多西他赛（docetaxel）的优越性，多西他赛是化疗Lung-MAP用作生物标志物匹配子研究的标准。NEJM的文章报道，Opdivo推进了Lung-MAP的重新设计。子研究最初将目标治疗药物与具有无进展生存或总体生存作为终点的治疗标准相比较，但在Opdivo获批之后，研究被重新设计为具有总体响应率的主要终点的单组研究。如果治疗符合成功标准，则用当时流行的治疗标准做对照计划III期研究。
　　
　　超越癌症
　　
　　癌症一直是迄今为止大多数主方案试验的主题，在肿瘤学“鉴别肿瘤亚型或靶向突变方面取得进展”。然而，Woodcock和LaVange指出，肿瘤学之外的兴趣正在增加。作者指出：
　　
　　抗生素抗性领导小组的ADAPT试验，是正在测试“针对多个感染部位的耐药性病原体的治疗药物”的主方案。ADAPT使用与“在I-SPY2中相似的适应性方法和技术”。
　　
　　显性遗传性阿尔茨海默症网络试验单元（DIAN-TU），一项“在患有或有基因突变引起的早发行阿尔茨海默症风险的患者中潜在疾病修复治疗的研究”。DIAN-TU目前有两个治疗药物处于研究之中。
　　
　　PREVAILII，一项旨在使用“灵活的贝叶斯自适应设计”评估埃博拉病毒疾病的多种治疗药物的单一方案，“具有随着实验性治疗药物可用于测试，添加新治疗药物和更新治疗标准的潜力。”然而，当埃博拉流行平息减少入组时，试验提前被停止，只有一种治疗药物得到评估。
　　
　　超越II期研究
　　
　　到现在为止，主方案试验证明了在为未来（和更常规）的临床研究中鉴别有希望的药品中表现出最大效用。但正在开发计划，将主方案扩展到III期环境中。文章指出，“正在讨论一个I-SPY3主方案，该方案旨在为成功完成I-SPY2的药品提供有效性证据。“
　　
　　监督I-SPY项目的非盈利性机构Quantum Leap医疗保健协作组织将I-SPY3描述为“由有着共同对照组的主方案和IND组成的旨在减少时间和成本的常设试验”。“新型IT基础设施”正在开发中。