工艺研究时一些常见问题 || 第一部分

雨中飘摇叶

　　一、工艺研究时一些常见问题

　　1问题之一：工艺研究不够全面和深入，不能保证申报工艺在大生产中的可行性
　　
　　1.1在小试阶段：全面透彻地了解所采用工艺的各个方面，研究确定影响产品质量的关键工艺步骤与关键因素，并在此基础上进行工艺的筛选与优化；
　　
　　1.2中试阶段：应模拟大生产的情况，根据小试研究的结果与已有的中试放大经验，在一定的规模上考察并确定拟在大生产中采用的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等；
　　
　　1.3工艺验证阶段：要在实际生产线上，按照中试放大确定的工艺考察大生产的可行性与重现性。最后再根据以上三个阶段的研究结果，综合确定拟上市药品的申报工艺。
　　
　　2问题之二：:片面理解中试规模工艺研究的定义和目的，误认为只要产品的规模达到了一定的数量，如片剂达到了一万片即为中试规模。

　　如片剂达到了一万片即为中试规模。根据中试工艺研究的定义和目的可以知道，判断一个工艺是否达到了中试规模，主要是看该工艺是否真正模拟了大生产的实际情况，如设备、工艺流程、原材料的要求等，而所生产的样品数量仅是一个次要因素，并且样品数量也会随着品种的实际生产规模而变化，并不能所有的工艺都一概而论。根据ICHQ1A(R2)中的定义，中试规模的样品是指能够充分代表生产规模样品并模仿生产的实际情况而生产的样品。就固体口服制剂而言，其批量应为生产规模样品的十分之一或十万片（粒）（取其中的最大值）。例如，某片剂的工业化生产线的批量为一千万片，则中试规模的批量应为一百万片，而不是固定的十万片。这就进一步证明了判断中试规模的关键并不在于样品的数量。
　　
　　问题之三：忽略工艺研究资料对药品技术评价的重要性，提供的相关申报资料过于简单。

　　申报资料至少应包括以下几个方面的信息：
　　
　　①工艺设计的理论依据与文献；
　　
　　②小试工艺研究的综述与结论，包括对哪些工艺步骤与参数进行了研究与优化，具体的研究结果等；
　　
　　③中试放大研究的批次、规模、产品的质量，研究确定的仪器设备、工艺操作规范与操作参数范围、原材料与中间体的质控要求等；
　　
　　④工艺验证及结果；
　　
　　⑤对整个研究过程中所生产的批次、规模、产品的收率与质量等情况进行汇总；
　　
　　⑥对于制剂，还应提供剂型与处方设计的理论与实验依据、处方的筛选与优化过程、原辅料的来源与质量标准等；
　　
　　⑦最终确定的处方及详尽的工艺。只有在全面了解以上信息的基础上，药品技术审评人员才能分析判断所确定的申报工艺是否可控与可行。
　　
　　二、保证申报工艺与大生产工艺的一致性呢？结合我国药品研发的实际情况，我认为可以从以下两方面着手：
　　
　　2.1在实验室阶段对工艺进行充分的研究（包括中试放大），对可能影响产品质量的因素进行全面的分析研究，找出影响产品质量的关键工艺，并优化确定合理的工艺参数范围。
　　
　　为了对工艺有一个全面的了解，在此阶段应尽可能通过设计不同的试验条件，研究确定各种条件的变化对每一个工艺步骤的影响。其中，设计最坏条件（Worstcase）挑战的试验，是确定工艺参数的必须步骤。为使研究确定的工艺具有较强的耐用性，在研究过程中就应考虑大生产的实际情况，预先设计出比较合适的工艺参数范围，并进行研究，最终经验证确认最大的工艺操作范围。这样在正式生产时，只要工艺变化或改进的幅度在所研究确认的工艺操作范围内，就可以认为这种工艺的变化不会影响药品的质量。按照《中华人民共和国药品管理法》第十条的规定，这种工艺变更就不需报送原批准部门审核批准。这也是在药品研发中引入设计控制质量这一理念的优势之一。
　　
　　2.2在实际生产线对前述经过充分研究所获得的详细的生产工艺进行验证。
　　
　　进行工艺验证的目的是为了保证经过验证合格的工艺能够在其规定的设计参数内始终如一地生产出符合所需质量的最终产品。一般来说，工艺验证可分为两个阶段：预验证及验证。
　　
　　2.2.1预验证的目的是为了考察在生产规模上，所研发的工艺的粗放度（Robustness），即当生产工艺在规定的工艺操作范围内变动时，是否仍能生产出合格的产品。所以一般是采用三个生产批次进行，其中一批是在已确定好的最佳参数点上进行生产，另两批分别在所确定的参数范围的上下限上进行。
　　
　　2.2.2验证的目的是为了考察工艺的重现性（Reproducibility）。验证同样是在生产规模上进行，只是均按照最佳的参数进行生产，验证的批次根据工艺的复杂程度而定，可为一至三批。因此从某种程度而言，要使药品在上市后能按照申报工艺生产出质量合格的药品，工艺验证是必不可少的研究阶段。鉴于工艺验证在保证药品生产工艺的可行性方面所具有的重要作用，尽管欧美的药品监管部门在药品注册时，并未对所有的生产工艺都要求先进行验证，并提供相应的申报资料。但国外的一些大公司为了在申报前就有足够的信心支持所申报工艺的可行性，从而在批准上市后能确实按照申报工艺进行生产，这些公司基本都是在申报上市前就主动进行工艺的验证工作，以尽量避免在批准后再大幅度修改工艺的情况发生。在整个工艺研究过程中，随着研究的逐步深入，对各工艺参数与产品质量间的关系也越了解，从而能将工艺参数限定在一个较小的变化范围内，以使生产能在一个最佳的状态下进行；与此同时，为使工艺有一定的粗放度，也验证确认了一个合理的工艺操作范围。
　　
　　总之，面对新法规的要求，我们只有摒弃原来惯有的研发理念，遵循药品研发的规律，在申报生产前对药品的生产工艺进行全面细致的研究与验证，深入了解影响药品质量的各工艺环节与因素，制订出详尽而可行的生产工艺进行申报，以从药品研发的源头上奠定保证上市药品质量的基础。

2017子非鱼

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