谢沐风｜日本药审中心主动公开每家企业的《研发申报资...

雨中飘摇叶

　　自本人大力呼吁和宣传：众人切勿仅关注美国FDA网站，日本药品审评中心(PMDA)网站资料也是“价值连城”、尤每一产品的《研发申报资料概述（简称日本IF文件）》后，收到多位同仁来电来函，纷纷表示：没想到日本PMDA上的资料公开得如此详尽，比美国FDA还多，有的企业公开内容甚至相当于《半套资料》，对我们正在进行的该品种仿制药研发极具借鉴意义和帮助作用。您在日本国家药检所进修学习过，知晓日本官方这么做的出发点吗？
　　
　　这一疑问引发了本次撰文，因在下深知：PMDA的这一做法绝非是“冒傻气”，而是为了追求公正公平的审评，以排除各企业间的相互猜忌，求得利益分配的合情合理与心平气和，最终构建和谐美满的行业氛围与竞争环境。详述如下：
　　
　　多批准仿制药
　　
　　1、日本厚生省（负责医疗卫生和社会保障的主管部门）要求PMDA在保证仿制药质量不劣于原研药的前提下、尽可能多批准
　　
　　厚生省秉承节省医保开支和降低国民用药负担的出发点，要求PMDA在保证仿制药质量等同于原研药的前提下，尽可能地多批准（美国政府对FDA的要求亦如此）。
　　
　　为此，PMDA绝不会蛮不讲理地提高技术门槛，批准家数完全依照“原研药自身含金量”以及“市场容量的自我调节”来确定。如苯磺酸氨氯地平片，由于原研药的制剂难度不大，仿制药研发易如反掌，使得大量企业申报，PMDA“来者不拒”，截止目前共批准了近200家生产企业文号。
　　
　　同时，发达国家多年前就放弃了原料药生产，均是从我国和印度的原料药厂或化工厂直接采购，故这些国家的仿制药企业已将全部精力放在制剂开发、尤工业药剂学大生产上，使得业界的制剂能力大幅提升。
　　
　　国家这一导向也极大地促进了中小企业发展，并对社会就业带来积极影响。
　　
　　“尽可能公开”原则
　　
　　2、日本的《立卷审查》——PMDA网站公开的《IF文件》内容
　　
　　为做到公平公正的审评，PMDA自2004年4月1日成立之初，就按照《国家机关相关信息公开法》树立了“尽可能公开”的审评原则与工作宗旨。因唯有公开，才能杜绝审评员暗箱操作和内部的腐败滋生。
　　
　　为此，任何一个产品的《IF文件》均被要求公开，这就是日本的《立卷审查》，且不惧怕竞争对手抄袭。公开的主要内容如下（针对“小分子化学药口服固体制剂”）：
　　
　　△一般性药学研究
　　
　　△杂质研究（基本无，呵呵~~。因制剂研究仅需关注“原料药制成0天制剂”和“0天制剂在货架期”这两个环节产生的杂质，而很多产品均十分稳定）
　　
　　△制剂尺寸、形状与片重
　　
　　△辅料种类
　　
　　△稳定性考核：加速试验和长期试验6个月各项考察指标检测结果（均为具体数据，如有多种包装、均需罗列上）
　　
　　△多条溶出曲线比对研究的详尽信息：试验方法、测定数据，比较结果等
　　
　　△生物等效性(BE)试验所有数据和结果
　　
　　△其他大量内容（请自我下载学习）
　　
　　△辅料含量和制剂工艺（唯有该内容属于核心机密、不能公开）
　　
　　《日本橙皮书》网站公开内容

　　

　　每一药品按剂型和规格分别罗列参比制剂与仿制制剂，同时公布每家企业产品的单位药剂价格、1日最大服用量药价和最小服用量药价，因该国处方药销售实行“国家专卖制度”—在全国任何一家医院或药房的价格均是一致的、公开的。
　　
　　其中，所有仿制药售价都一致（随家数不断增多、国家会不断下调价格），唯有参比制剂售价略高，这些信息使查阅者一目了然、清清楚楚。
　　
　　更令人称奇的是：还公开每家仿制药企业BE试验的受试者例数、投药量、AUC、Cmax、Tmax、T1/2等具体数据。
　　
　　举例如下：截止目前，PMDA共批准了20余家阿托伐他汀钙片仿制药，每家企业均有5mg和10mg。大多数企业均是遵循“尽力做到体外溶出行为与原研药一致，其后BE试验水到渠成”的研发路径。
　　
　　此时，BE试验受试者便可采用通常的18-24例年轻男性。如“日本仿制药株式会社”研制的产品：按国家规定、两规格各与相同规格的原研药比较了5条曲线，结果除6.8介质中的溶出行为均不一致外（原因如下），另外8条曲线均一致，此时两规格的BE试验都可采用通常的24例受试者。
　　
　　【注】针对普通制剂，在相同试验条件下、如原研药在6.8介质中的溶出行为明显慢于自身其他介质溶出行为时，允许在开发仿制制剂时、将6.8介质中的溶出行为做得比原研药释放得更充分、更彻底些，以满足药物在胃酸缺乏患者（通常为中老年人，体内易呈现高pH值）体内生物利用度依然良好的效果，这种研发方式属于“仿制药创新”。具体如图（空圈为仿制药、实圈为原研药）：

　　

　　而另一家企业“日本明治制药株式会社”，比较的10条溶出曲线中有6条不一致，尤关键的1.2介质、5.0介质和水介质均不一致（在这些介质中、原研制剂呈现缓慢释放的抛物线情形，就是本人常说的“那根筋”）。
　　
　　但该企业坚持认为“仿制药质量等同于原研药的判断不是依靠体外溶出行为一致、而是以体内生物利用度一致为准”，提出开展BE试验申请。
　　
　　此时，PMDA会允许挑战，但必须在受试者种类（如选用胃酸缺乏人群）或受试者例数（很多企业采取此法）上“补回来”，最终该企业直至做到60例（5mg）和120例（10mg）才通过。值得庆幸的是、最终还是通过了，否则将“竹篮打水一场空”。
　　
　　PMDA如此要求的出发点是：企业必须在溶出与BE上“靠一头”：体外溶出行为的一致性代表该公司在制剂研发上的孜孜以求、技艺精湛，想必付出了很大代价，所以BE试验可轻松些。
　　
　　反之、则说明该企业的制剂研发尚不够深入、制剂人员水平仍有待提升，此时如企业强求实施BE试验，就必须在该实验上有所弥补和严苛，以平衡各企业间研发成本的付出与利益分配。如出现“一头也靠不上”情形，欢迎“检举揭发”。如此，当以上两家企业研发总监见面时就会“相逢一笑泯恩仇”了。
　　
　　这就是我们在查阅该网站时会惊异发现：同一品种的多家仿制药企业BE试验受试者例数会呈现9-30例或24-120例巨大波动的原因。PMDA的工作原则就是通过此种公开方式，让各获批企业间心悦诚服，否则就会出现“相互猜忌、不服举报”的极端案例发生。
　　
　　切身感受
　　
　　还记得在日进修时的一个场景：门厅处有2个像电话亭似的小格子间，是专为对国家经费使用抱有疑问、前来查询的公民准备的。也就是说：任何一个纳税人，如对国家机构使用的经费提出质疑，都欢迎前来查询财务账目！
　　
　　对国家机关和事业单位建立这样的行政要求，我们就不难理解为何PMDA会“傻乎乎”地公开各家企业的研发资料了；同时，我们也不必有“PMDA察觉到近期来自中国的查询和下载特别多，将屏蔽掉中国网民”的顾虑。
　　
　　小结
　　
　　药物研发对于企业而言具有投资大、风险高特性，且国家审评结论与审批结果对市场瓜分和利益分配影响巨大的特点。为杜绝审评中出现偏颇与腐败，日本这种公开《每个品种申报材料》的方式是否值得我国药审中心(CDE)借鉴与效仿呢？
　　
　　CDE目前已有工作人员600人，2020年将增至1600人，可谓兵强马壮、人多势众。本人相信：在人手如此充足的情况下、如欲效仿PMDA作法完全可实现。衷心期望本文能为CDE的发展与进步提供样本和素材。

yihaoli035

好文！实事求是根本！