FDA合规官员提醒数据可靠性问题的复苏

登天游雾

　　美国FDA药品审评与研究中心（CDER）合规办公室制造质量办公室主任Thomas Cosgrove于5月24日在普享药协会（AAM，原仿制药协会）CMC研讨会上的讲话中表示，“数据可靠性问题已经有一些复苏。”他指出，仿制药丑闻发生时期的许多相同条件现在又重新浮现。“制药行业正在快速变化，日益变得更加全球化。我们拥有大量的接近到期的专利和大量资金。显然，我们面临着许多外部压力。这对于那些有欺骗和投机取巧倾向的人来说，条件是成熟的。”
　　
　　Cosgrove表示，唯一的区别是，现在发生的数据可靠性问题与1989年仿制药丑闻高峰时期的问题类型并不一样。“在FDA方面，我再也没有看到仿制药丑闻时期的行为了。那种大骗局或明显的欺诈现象如今已不太普遍。我们现在看到的是低级别的GMP违规行为，例如切换数据的输入和输出，以及对产品和申请产生重大影响的内容，但与我们在仿制药丑闻中看到的程度不可同日而语。”1989年，FDA仿制药办公室的工作人员被发现从企业中收取非法酬金，并对某些申请人表示偏袒。在这场危机中，FDA官员对接受贿赂认罪，仿制药公司承认提供虚假资料。
　　
　　数据可靠性问题一直是药品GMP检查警告信中的常见主题，并且这些问题正在增加。在2016年的签发给原料药企业的26封警告信中，有16封（61%）涉及数据可靠性问题。2015财年有13封（30%）的药品警告信出现数据可靠性问题，2014财年的这一比例为17%。Cosgrove表示，“我们正看到许多令人不安的行为，我们正在努力发现这些问题，但是我相信仍然有很多这类问题我们并没有看到。”
　　
　　Cosgrove表示，FDA检查员在检查中看到以下许多这类数据可靠性问题：
　　
　　检测直至合规；
　　
　　选择性描述数据；
　　
　　重复使用数据；
　　
　　批记录与检测结果不相符；
　　
　　审计追踪和备份的开启和关闭。
　　
　　Cosgrove在讲话中举了两封警告信的例子反映数据可靠性的趋势。其一是FDA于2015年3月向Hospira公司发出的警告信，发现该公司删除或更改原始数据文件。FDA表示，Hospira的高效液相色谱软件没有得到充分控制以防止原始数据文件的删除或更改。稳定性样品的预进样数据保存在检测文件夹中，在预进样后分析正式样品。另一封警告信的例子是向上海泰亨公司发布的警告信，公司QC人员被发现篡改高效液相色谱设备的时钟而不是调查和纠正在批放行检测中的超标结果。
　　
　　Cosgrove表示，过去FDA使用仿制药丑闻发生后制定的注册诚信政策（AIP）来针对数据可靠性缺失。最近，FDA更多地依赖483报告来打击数据可靠性问题。Cosgrove表示，导致需采取官方行动（OAI）的发现的483报告“具有与过去AIP相同的效果。十五到二十年前这可能会认为是一件AIP案例，但现在我们得到相同的结果。AIP背后的政策仍然存在并且有效。
　　
　　Cosgrove表示，在FDA检查员进门之前，公司最有利的做法是拥有坚实的质量体系并找出问题。“即使你在招聘方面做得很好，拥有在这个星球上最道德正直的人员，你的公司也存在投机取巧的人。你的工作是阻止并肃清这些人的不良做法。”