第五代明星广谱抗菌素头孢托罗酯工艺概览

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　　头孢托罗酯是巴赛利亚与杨森共同开发的一个第五代广谱抗菌素，商品名为Zeftera，该药物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效。2008年该药物在加拿大率先获批上市；继而在2013年10月作为肺炎药物在欧洲获批；FDA也已经批准该药物进入临床三期研究。为满足头孢托罗酯不断增长的市场需求及临床研究需要，研究人员一直在优化及开发头孢托罗酯的新型合成工艺。

　　

　　图一头孢托罗酯最初合成工艺

　　
　　头孢托罗酯最初合成工艺如图一所示。该工艺以3-甲酰基头孢烷25为初始原料，首先与磷盐26耦合得到化合物27；化合物27在mCPBA作用下氧化硫原子及发生双键转移得到化合物28；用三溴化磷还原硫原子得到化合物29后，在酸性条件下脱去Boc及二苯甲基保护基得到化合物30；化合物30与硫酯化合物31耦合得到化合物32；在Pd催化下脱去烯丙氧羰基，并在TFA作用下脱去Tr保护基得到头孢托罗酸，最后与化合物34耦合并形成钠盐即得到目标分子。

　　

　　图二头孢托罗酯第二代合成工艺

　　
　　紧接着，Basilea公司通过专利保护了其开发的头孢托罗酯二代合成工艺(U.S.6504025及European1067131)。与初始工艺不同，该工艺采用化合物36为初始原料，首先与硫酯化合物31缩合得到化合物37，然后用二苯基重氮甲烷保护羧基得到化合物38；选择性氧化羟基得到化合物39。此外，研究人员使用磷盐26为原料，脱去烯丙氧羰基后与化合物34缩合得到片段40。然后让片段40与化合物39缩合得到化合物40；最后在TFA条件下同时脱去Tr及二苯甲基保护得到头孢托罗酯。
　　
　　二代工艺在产率上大有提高，工艺过程也大为简化，但仍然存在产品杂质难以分离等诸多问题，因此，在二代工艺的基础上，研究人员又开发了头孢托罗酯的三代合成工艺。

　　

　　图三头孢托罗酯第三代合成工艺

　　
　　如图三所示，研究人员采用二代工艺中的方法得到了中间体38，氧化中间体38中的羟基得到醛基化合物39，然后与磷盐42缩合得到化合物43，TFA条件同时脱去Tr、Boc保护基后与化合物34缩合并形成钠盐即得到目标产物。

　　

　　图四头孢托罗酯第四代合成工艺

　　
　　山德士制药后续又开发了图四所示的头孢托罗酯四代合成工艺(U.S.9096610)。该工艺仅用三步反应便合成了头孢托罗酯。但该路线主要的缺点在于需要使用氧化丙烯，而氧化丙烯是一种低沸点致癌物。因此，在第五代工艺中，研究人员使用了密闭系统来进行该步骤反应。

　　

　　图五头孢托罗酯第五代合成工艺

　　
　　如图五所示，在头孢托罗酯第五代合成工艺中，研究人员使用化合物44为原料，在密闭系统内与化合物42缩合后再与化合物46缩合得到前体化合物49，脱去保护基后与化合物34缩合即得到目标产物。
　　
　　总的来说，头孢托罗酯的合成工艺主要有巴赛利亚及山德士两个公司开发。上述第一、二、三代合成工艺均是由巴赛利亚公司开发，相对来说，山德士开发的第四、五代工艺路线较短，但局限在于使用了毒性溶剂氧化丙烯，对反应体系的密闭性要求较高。由于头孢托罗酯在肺炎等治疗上功效显著，头孢托罗酯的工艺改进仍再继续，让我们一起期待更优秀的下一代合成工艺。