FDA专家告诉你：溶出曲线具有规格依赖性怎么办？

我只是一个盒子

　　我们都知道，多规格药品的BE豁免要求各规格配方比例和溶出曲线相似，但实际工作中很多情况下因药品的溶解度问题，溶出曲线有规格依赖性，这种情况下BE能否豁免，如何豁免，应考虑哪些问题？小编带着疑问翻译了这篇FDA权威专家的文章，望大家能取其精华......
　　
　　原文摘要
　　
　　溶出曲线通常用于评价两种处方的溶出现象是否一致，判断变更，通常是轻微或中等变更是否会对药物产品的体外/体内性能的影响。溶出曲线如有规格依赖性，评价同一处方的低规格制剂时，可能会得到错误结论。本文提出一个合理的生物药剂学方法，用于具有规格依赖性溶出曲线的产品的BE豁免。本文所述的评价方法有（1）处理BE豁免申请的方法，例如使用多个剂量单位的溶出实验来评估高、低规格漏槽条件的差异（2）使用规格依赖性的溶出方法（3）制订规格依赖性的溶出标准。这些方法可以降低成本、节约时间，避免不必要的BE研究。
　　
　　关键词BE：豁免；速释制剂；多剂量单位溶出实验；规格依赖性的溶出标准；规格依赖性的溶出曲线

　　

　　简介
　　
　　体外溶出实验是药品开发和质量控制非常有用的工具。在申报资料中，体外溶出非常关键。在产品周期（包括上市前和上市后）中，根据放大和上市后变更（SUPAC）指导原则，它还可以评估微小/中等的处方和工艺变更。
　　
　　同一产品未开展BE实验的规格，体外溶出可以证明其与开展BE的规格等同。在产品生命周期中，下列情况之一时，需证明不同规格的生物等效/剂量等比例：1）增加未开展临床实验的高/低规格，2）需开展BE的处方工艺重大变更。在NDA和IND申请中，证明不同规格的生物等效/剂量等比例，溶出实验是标准之一。
　　
　　通过IVIVC，溶出可以证明生物等效而无需开展BE实验。另外，在QbD案例中，溶出可能将原辅料/工艺/产品同临床疗效/安全联系起来，同时具有法规灵活性。在近期的一些会议中，开发的溶出方法不仅需具有区分力，还要有生物预测力。开发生物预测力的溶出方法将大大提高建立IVIVC/R的可能性。这样溶出可以将CMAs/CPPs同体内行为联系起来。
　　
　　溶出实验受很多工艺参数影响。，在药物研究中，溶出方法需要充分评估，保证得到可信赖的信息以评估和保证质量控制。其中一个未被充分重视的方面是可能有规格依赖性的溶出曲线对与溶出方法开发、制订溶出标准及其区分能力的影响。规格依赖性的溶出曲线也会影响申请BE豁免的溶出曲线的对比。本文将讨论这一问题。
　　
　　规格依赖性的溶出曲线即为同一药品的不同规格间溶出曲线不同，即溶出曲线不相似（f2<50）。处方组成相似和不相似的处方都会出现这种情况。可能在一个或多个介质中溶出不相似，这样可能要求多个规格开展BE实验。但这可能是一种误导。那么是什么因素会引起规格依赖性溶出曲线，如何避免误导？本文高度概括一些溶出开发的科学观点，具有规格依赖性溶出曲线药物申请BE豁免的挑战，提出用于BE豁免溶出曲线对比的替代方法。
　　
　　方法
　　
　　分析了2010至2014年NDA速释制剂申请，主要是BCS2和4类。当漏槽条件无法覆盖所有规格时，这两类更可能具有规格依赖性溶出曲线。同时，即使所有规格可以覆盖漏槽条件，BCS2和4类药物的规格依赖性溶出曲线可以表明处方工艺的不同。
　　
　　如此，从NDA申请资料中搜集的信息包括BCS分类、pH溶解度曲线、处方信息（组成相似或不相似）、已批准的溶出方法和可接受标准、多个介质中的溶出行为和相关的生物药剂学问题（比如BE豁免）及其审评处理方式。约10%的NDA申请具有规格依赖性溶出曲线。相关的FDA审评细则是本文的基础，用于：
　　
　　（1）单个（多个规格一个溶出方法）和规格依赖性溶出曲线（不同规格具有不同溶出曲线）的质量控制，
　　
　　（2）单个和规格依赖性溶出曲线标准的设定，
　　
　　（3）申请BE豁免时，规格依赖性溶出曲线的比较。
　　
　　结果
　　
　　共筛选出5种速释片剂（BCS2类），具有规格依赖性溶出曲线。另一个2015年批准的片剂也被列入。这6种药物的生物药剂学信息和BE豁免的处理方法见表1。

　　

　　a.除有说明外，所有规格均有规格依赖性溶出曲线
　　
　　b.除所列方法外，根据FDABA/BE指导原则所需的其他资料也进行了补充
　　
　　c.水平溶出曲线对比至同规格制剂之间的对比
　　
　　d.间接BE指BE所用数据不是直接得到的（比如，PK实验数据）
　　
　　e.垂直溶出曲线对比指不同规格之间的对比
　　
　　f.指一个溶出杯中放多个剂量单位
　　
　　g.指采用分类法进行一个溶出杯中放多个剂量单位的溶出曲线对比
　　
　　h.该复方制剂中，A化合物为IR，B化合物为ER
　　
　　i.BE分类法是基于BE数据证明中间规格的相同性和剂量成比例
　　
　　结果表明：规格依赖性溶出曲线包括单分子制剂和复方制剂（FDC）。除了一个FDC包含bCS3类药物，其他均为BCS2类。规格依赖性的溶出曲线要么是质控曲线，要么是其他介质的溶出曲线。后一种情况的药物溶解度具有pH依赖性，所有规格的质控曲线均满足漏槽条件。对于处方组成比例相似的药品，规格依赖性溶出曲线可能是由于多个因素，比如溶出介质的漏槽条件不同（介质pH、体积、离子强度等）和工艺不同（硬度）。
　　
　　对于处方组成比例不相似的药品，处方不同也是原因之一。在多种介质中满足漏槽条件，依然有规格依赖性溶出曲线时，其原因要么是生产工艺（处方组成呈比例，表1中的产品2和3），要么是处方不同（处方不成比例，表1中产品6）。一些品种是因为溶解度具有pH依赖性，在某些介质中不满足漏槽条件（表1中的1、4、5）。尽管这些品种都存在规格依赖性溶出曲线，但是没有根据规格制定可接受标准。
　　
　　除了产品3，其他产品的所有规格均为同一个可接受标准。表1中列出了用传统的溶出曲线对比不合适的品种。因为这些产品的不同规格之间的溶出曲线很可能不相似，从而指向体内可能缺乏相似性，可能导致不正确的结论：即体内研究是必要的。对于NDA的BE豁免是一个挑战。为了简洁起见，我们详细阐述了2个例子。
　　
　　案例1：用于申请BE豁免的水平溶出曲线比较
　　
　　表1中，产品1为BCS2类，溶解度有pH依赖性。获批的4个规格处方组成呈比例。用于临床实验的产品和商业化的产品生产工艺发生变更，要求开展BE以支持变更。最大规格开展BE实验，中间两个规格溶出曲线与最大规格相比较。但是最小规格的溶出曲线（图1）与其他规格不相似，比较结果不支持BE豁免。质控曲线无规格依赖性，4个规格同一个可接受标准。进一步研究发现，导致该产品规格依赖性溶出曲线的原因可能是漏槽条件的差异。在非质控介质（pH4.5、6.8）中，最低规格和最高规格完全溶解所需的介质体积相差8倍。

　　

　　图1产品1的4个规格的溶出曲线，a为pH4.5和b为pH6.8（n=12）

　　
　　通常，溶出曲线不相似，强烈建议进一步研究确认无临床差异，这意味着BE实验。为了解决最小规格溶出不相似的问题，对其关键临床实验和拟商业化批次进行了溶出对比。水平溶出曲线对比指同规格溶出曲线对比（即同规格变更前和变更后）。垂直溶出曲线对比是指小规格与开展BE实验的大规格相比。
　　
　　本例中，水平溶出曲线对比，最小规格的关键临床批次和拟商业化批次分别代表变更前后批次。它们的比较是相似的，支持最小规格的BE豁免申请。这个方法建立在最小规格开展了临床实验，有PK数据的假设上。那么，假如没有临床信息，这一方法还适用吗？答案取决于临床批次溶出是否相似和/或体内是否等效。如果答案是“否”，案例2提供一个可行的体外方法。如果答案是“是”，下面其中一个例子说明了如何利用BE数据来制订研发策略。
　　
　　案例2：用于申请BE豁免的多剂量和分类法测定溶出曲线
　　
　　药品5是有A化合物和B化合物做成的复方制剂（FDC），A、B均为BCS2类。只有B化合物溶解度具有pH依赖性，其溶出曲线也有pH依赖性。已批准的4个规格处方均不成比例。制剂产品提交了上市后处方变更。变更申请资料包括：1）中间规格的BE豁免，2）最大规格和最小规格分别与参比制剂开展了BE实验，3）生产工艺的连续性研究和多个介质溶出曲线对比。
　　
　　BE实验表明，最大和最小规格产品分别与参比制剂生物等效。与最大规格相比，中间2个规格中A化合物在多个介质溶出曲线f2>50，B化合物的在pH1.2、4.5中f2<50，见图2。为了排除漏槽条件差异造成的影响，研究了多剂量溶出实验。B化合物在pH1.2、4.5中，中间规格一个溶出杯中放2片，与最大规格相比。这种垂直溶出曲线，证明之前的溶出曲线不相似是由于漏槽条件差异造成的影响。

　　

　　图2产品5中B化合物的溶出曲线（n=12），a是pH1.2，b是pH4.5

　　
　　对于具有规格依赖性溶出曲线的产品，溶出实验用于申请BE豁免，这种“多剂量溶出实验”表明了，在不同规格制剂中评估漏槽条件差异的重要性。需要注意的是，当产品处方不成比例，最大规格和最小规格BE通过，可以采用溶出分类实验。该方法可以使中间规格与通过BE的最大/最小规格进行溶出对比。
　　
　　多剂量分类法即溶出曲线分类比较。如果一个产品有4个规格（假设10、20、40、80mg），处方成比例，因为漏槽条件不同造成溶出曲线有规格依赖性。基于溶出结果申请部分规格的BE豁免。
　　
　　由于规格依赖性溶出曲线，如果超过2个剂量单位/溶出杯，不能评估漏槽条件的差异，比如8×10mg/4×20mg分别和1×80mg比较溶出曲线。可以采用2×40mg和1×80mg比较，2×20mg和1×40mg比较，2×10mg和1×20mg比较，如图3。如果上述例子中处方不成比例，两端规格证明BE，其对比方式如图4。

　　

　　图3多剂量分类溶出实验，处方成比例

　　

　　图4多剂量分类溶出实验，处方不成比例

　　
　　综述其他案例：基于间接BE实验的BE豁免
　　
　　如果不是因为漏槽条件差异引起了规格依赖性溶出曲线怎么办呢？表1中的2、3、6即是如此。这些产品的BE豁免是基于作为药物产品开发计划一部分的生物等效性研究。这些BE研究提供了间接链接（间接BE桥），以支持具有规格依赖性溶出曲线产品的批准。具体来说，间接BE桥指的是使用不直接在产品和参比制剂（例如，PK研究中使用的规格）之间进行的BE数据，并且典型的BE分类法不可行（例如，规格在分类之外）。
　　
　　产品3为速释制剂，上市4个规格，处方成比例。为了开展关键临床实验，进行了处方和生产地点变更。3个较大规格开展了BE实验。最小的规格未开展BE，只进行了溶出曲线对比，见图5，但溶出曲线不相似。申请人提供的数据显示，工艺属性差异（如硬度）可能是引起规格依赖性溶出曲线的原因。按照图5所示的溶出实验和BE，尽管最小规格在变更前后溶出不相似，最小规格在变更前后BE不等效的风险很小。如此，水平溶出曲线和间接BE桥一起评估最小规格的BE豁免。

　　

　　图5BE分类和间接BE（处方成比例）

　　
　　此例中，每个规格均设定了溶出可接受标准。这增加了溶出的区分力。制订溶出的质量标准应基于溶出最慢的规格或处方。
　　
　　图6中描述了另一个例子，采用BE分类和间接BE法申请低规格BE豁免。表1中的产品6是FDC制剂，包括速释/缓释，均为BCS3类，3个规格间处方不成比例。在质控和另一个介质中，只有速释的成分表现出了规格依赖性溶出曲线。这可能是由于低/中间规格和最大规格的处方差异。开展了图6所示的BE实验和溶出实验，以申请中间规格BE豁免。

　　

　　图6BE分类和间接BE（处方不成比例）

　　
　　讨论
　　
　　处方成比例和非比例的规格依赖性溶出曲线可能对于是否可以BE豁免有关键影响。开始时需要关注：（1）规格依赖性的溶出方法和可接受标准，以及（2）各规格的溶出曲线比较。本文关注IR口服片剂，其他剂型的规格依赖性溶出/释放将是未来研究的主题。本文总结了一些基于科学的实践方法和考虑，使用体外溶出来支持具有规格依赖性溶出曲线的药物产品的BA/BE豁免请求，还包括选择具有规格依赖性溶出曲线药物的溶出和可接受标准的方法。
　　
　　引起溶出曲线有规格依赖性的原因有不同规格的漏槽条件差异，质量属性/工艺差异（硬度、性状、大小），处方差异（处方不成比例）和这些因素的交叉作用。例如，硬度和性状/大小的差异可能分别影响崩解和比表面积，从而影响溶出。以上因素可能不会影响制剂的体内行为。例如，最小规格的体外溶出不相似，可能需要开展BE研究。但是是否开展BE还是选择科学、合理的体外替代方法，需要回答以下问题：
　　
　　1）引起规格依赖性溶出曲线的因素是否为漏槽条件差异？
　　
　　2）单剂量溶出曲线能否充分评估具有规格依赖性溶出曲线的产品？
　　
　　3）规格依赖性的溶出曲线如何影响可接受标准的设定？
　　
　　4）如果单剂量溶出曲线能充分评估一个产品，并且具有规格依赖性，能否找到可行的、用于溶出曲线对比的方法，以支持规格等效和BE豁免申请。
　　
　　漏槽条件问题可能在1或2个低规格中存在，但在高规格中不会存在。当漏槽条件无法满足时，BCS2或4类的溶出曲线倾向于出现规格依赖性。虽然使用表面活性剂是保持漏槽条件的常见做法，但是使用相对高浓度的表面活性剂，则可能使较低规格溶出方法的区分力降低。
　　
　　作为溶出方法学开发的一部分，应当关注所有规格的溶出具有足够的区分力。可以使用2个质控溶出方法（如不同介质体积）以增加区分力。开发规格依赖性溶出方法或可接受标准应以具有体内预测力溶出方法为指导。因此，还应该确定溶出曲线与Cmax、AUC之间的关系，使溶出方法具有体内预测力。
　　
　　一个溶出杯中测试的剂量单位过多可能会改变流体动力学，应该有适当的理由。仅申请BE豁免时，才考虑多剂量溶出方法。具体来说，稳定性实验的溶出应遵循USP溶出度标准或者与监管机构商定。表2列出一些方法，包括溶出，设定可接受标准以及显示规格依赖性溶出曲线的成分比例和非比例IR片。
　　
　　使用多剂量溶出方法对漏槽条件进行校正后，产品（处方成比例）在不同规格之间将具有相似的溶出曲线。在这种情况下，溶出度的对比应在较低和较高规格之间进行（垂直溶出曲线对比）。漏槽条件差异的校正有助于在体内测试的规格与未在体内测试的规格之间的垂直溶出曲线比较。在溶出介质中使用相对高浓度的表面活性剂可能会降低质控溶出方法对较低规格的区分力。
　　
　　因此，在不存在BA/BE数据的情况下，应考虑规格依赖性溶出标准来提高每个规格的区分力（表2处方类型1）。此外，这将避免开发多种方法（例如规格依赖性溶出方法）来简化药物产品开发。应当注意，当单一溶出方法无法对所有规格都有区分力时，可能需要开发多种方法。

　 　

　　a如果可以采用多剂量校正漏槽条件；
　　
　　b溶出可接受标准基于单剂量方法制订；
　　
　　c当规格间生物不等效或无可比较的BA/BE数据时，建议制订规格依赖性标准；
　　
　　d当溶出方法基于已证明BE的最小规格制订，非规格依赖性标准即所有柜台同一个溶出标准；
　　
　　e可能需要更多的资料（如PK）证明溶出不相似对BE无影响。
　　
　　表2中总结了目前所有具有规格依赖性溶出曲线的产品需要申请BE豁免时可采取的策略。但是，每个溶出杯中放置多个剂量单位时，可能会影响流体动力学。一个溶出杯中有多个片剂可影响片剂/崩解颗粒的位置，并产生药物释放/溶解的物理阻碍。并且片剂在溶出杯中的位置影响药物释放速率。另外片剂外观、释放机理和类型（IR或MR）也会多剂量溶出结果。这样单剂量和多剂量都要进行对比研究，如表1中产品4。
　　
　　结论
　　
　　本文提出IR片剂中引起规格依赖性溶出曲线的原因有漏槽条件、处方及质量属性差异。以案例的形式分析了如何选择溶出方法、可接受标准及申请BE豁免的策略。传统的溶出曲线比较方法可能得到不相似的结论。我们在表2中列出了各种情况的处理方法。这些方法节约时间和资源，避免不必要的BE实验。在采用这些方法之前，需充分评估其是否适用。多剂量的溶出需要评估流体动力学的改变和增加的变异。