参比制剂的选择案例分析

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人生最痛快的事是选择，如果您有自由选择权的话；人生最痛苦的事还是选择：如果选择必须遵从尚未明确的规则并承担选择不当的巨大后果。

无疑，参比制剂的选择就是如此。在2015年以前参比制剂的选择是无足重轻的，好似前者；可是自从“仿制药一致性评价”运动开展以来，痛快就变成痛苦了，参比制剂的选择成了决定仿制药成败的先决条件，但要命的是调子是定了，可歌怎么唱却还达成一致，直到今天还在征求意见。因此参比制剂的选择就平添了几多不确定性、几多困苦、几多烦恼。

笔者以富马酸替诺福韦二吡呋酯片(以下简称替诺福韦片或该品种）为例来谈一下参比制剂的选择，上海一家药企的研发负责人与我交流，该公司已取得临床批件，现在要做BE（生物等效性）试验了,但在替诺福韦片参比选择上却难以决断。

替诺福韦片是GileadSciencesInc.公司的原研产品于2001年在美国首次获批用于治疗HIV-1感染，2008首次获准用于慢性乙型肝炎，该品300mg规格的片剂在美国FDA橙皮书中被列为参比制剂。

该品种在国内有原研厂家进口( GileadSciencesInc.),也有地产化品种(委托葛兰素史克(天津)公司生产)，如按2015年10月30日发布的《按普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（征求意见稿）》，直接选择原研地产化品种就行（也符合我们原来的选择逻辑，符合条件下的最低成本优先），就在企业准备购买地产化品种作参比制剂时，正式稿文件出台了明确了地产化品种还得自证与原研药一致，既然规则已经明确了，领导下定决心改为采购进口原研药作参比制剂（在正式稿中进口参比制剂甚至优先于国外原研药），经过一番努力眼看参比制剂就要到手，不由心中窃喜。

什么叫节外生枝:那就是正式意见之后,在2016年11月29日又出台了《关于进一步规范仿制药一致性评价参比制剂选择的指导意见（征求意见稿）》。关键字：“进一步规范”，就把以前的一些具体原则又作了修订，比如对于国内进口的原研药就明确了:

1.优先选择原研上市许可持有厂家原产地进口产品。

2.选择原研上市许可持有厂家其他产地进口产品，但该产品须在欧盟、美国、日本上市，并具有参比制剂地位。

对照这两条来检索一下替诺福韦片的资料,就会发现国内的进口公司虽然是美国原研厂家( GileadSciencesInc，但却是委托南非Aspen公司生产（美国的是药品持证商和生产商是可分离的）

在药智网的美国国家药品代码目录数据库在可看到同一个申请号的替诺福韦片（商标名Viread）居然有五个厂家，多数为300mg(FDA指定参比规格),仔细甑别就会发现中国进口的生产厂家南非Aspen公司不在此例，并不供应美国市场。

经过进一步的检索就就可知道:供应欧美等发达国家的主要产地为：德国、爱尔兰、加拿大。

国内上市的Gilead进口产品（南非Aspen公司生产）并不是原产地产品，更要命的是，根据相关报道南非Aspen公司生产的本品仅供发展中国家和最不发达国家使用，不在欧盟、美国、日本上市。另外，国内进口由南非Aspen公司生产的替诺福韦片的有效期是3年，而在美国、日本、中国台湾等地上市的替诺福韦片（产地非南非）有效期均为4年。

检索药智数据中的参比制剂备案数据库，可以查到北京双鹭药业股份有限公司的参比制剂备案信息（如下图），也是选择的从美国或日本进口。

分析至此，基本可确定参比制剂了：根据“优先选择原研上市许可持有厂家原产地产品”的要求，选择在产地在德国、爱尔兰，供应美国市场的药品较为适宜，但厂家面临选择时还会有另外的思考：如，选择从国外采购参比财务成本、时间成本增加太多，据说有的厂家就准备选择产地为南非的进口药品，如果CFDA审评时，考虑到政策的变化性，考虑到厂家的巨大投入，心一软就通过了，咱不就吃亏嘛。厂家的考虑会有更多的经济因素在其中，我也就无能为力了，只能通过技术手段分析到此，但我想在今后的药品研发中“老实人”总体是不会吃亏的。

其实还有一条既不痛快也不痛苦的路，那就叫没有选择,如美国的橙皮书，给您指定了参比制剂，没得选。我们也期望中国的橙皮书能早日出炉，不过在官方的橙皮书出台之前，药智网与同写意构建了民间版的中国橙皮书可以救救急。

七彩月兰

朝令夕改的政策，多样的参比制剂选择，随波逐流的各大药企、、、、、

七彩月兰

干货满满，勾起了对一致性评价、参比制剂选择的风云的回忆

chenkaiyi

不错，谢谢分享

geziff

不错的案例！~

huxiangli

不错的案例，谢谢分享！

honkerji

学些学习，不错

att112926

非常不错