早期的时候,扩散的癌细胞侵袭性并不强,而且这个即将长肿瘤的地方甚至都没有血管,这些癌细胞是如何穿越重重细胞,进入血管到达骨髓的呢?
显然,Aguirre-Ghiso教授团队和Klein博士团队,此时的使命就是找到癌细胞早期扩散的机制。当然这个基础研究只能在模式小鼠里做,他们选择的也是癌基因Her2过表达驱动的乳腺癌模式小鼠。
Klein博士团队的课题负责人Hedayatollah Hosseini,在小鼠长到9周之前,取出小鼠乳腺导管的上皮细胞,分析上皮细胞的基因表达情况(6)。Hosseini发现是孕激素(progesterone)导致了癌细胞的扩散。乳腺导管上皮细胞有两种,一种有孕激素受体,一种没有。有孕激素受体的上皮细胞,在孕激素的刺激下,会分泌两种特殊的蛋白质(WNT4和RANKL),正是这两种蛋白质诱导没有孕激素受体的细胞脱离了乳腺导管,最终进入骨髓。
然而,Hosseini发现,随着肿瘤体积的不断增大,Her2蛋白不断积累,孕激素的作用受到抑制,肿瘤就从扩散状态切换到增殖状态。
▲早期的肿瘤还不是很明显(7)。a,Hosseini等发现的机制,孕激素刺激有孕激素受体的上皮细胞(棕色小圆点)分泌WNT4和RANKL蛋白,促进没有孕激素受体的上皮细胞(土黄色小圆点,蓝色细胞)脱离乳腺导管,进入骨髓;b,Harper等发现的机制,Her2蛋白导致WNT蛋白增多,大量的WNT抑制p38蛋白的形成,导致没有孕激素受体的乳腺导管上皮细胞(红色)与周围细胞连接松动,脱离组织,进入骨髓。
Aguirre-Ghiso教授团队的课题负责人Kathryn L. Harper在平行的实验中发现了另一个机制(5)。小鼠体内表达的Her2蛋白会激活WNT蛋白,使WNT大幅增加;增加的WNT又抑制了p38蛋白的表达;而这个p38蛋白的作用就是加强细胞之间的联系,让细胞不脱离乳腺导管。由于p38蛋白受抑制,乳腺导管上皮细胞以早期癌细胞的形式进入了骨髓。
这两个团队还发现一个奇怪的现象,当把早期扩散的癌细胞和晚期扩散的癌细胞放到乳腺导管里时,早期扩散的癌细胞形成新病灶的能力比晚期扩散的癌细胞差。但是在转移部位形成病灶的能力,恰好是反过来的。
不过,这种机制目前还是在Her2驱动的乳腺癌中发现的,在其他类型的癌症中是否有这个现象,还需要进一步的研究,不过他们已经为后续的研究搭好了框架。在那些已经观察到存在早期癌细胞扩散的癌症(皮肤癌和胰腺癌)里,科学家可以尽快确定相关机制。
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