颠覆传统认知，使用PD-1/PD-L1抗体治疗起反作用，加速特定...

戈铁马

本文转自“细胞培养俱乐部”，原标题：【柳叶刀权威报道】颠覆传统认知，使用PD-1/PD-L1抗体治疗起反作用，加速特定人群的癌症进展。

医学顶级期刊《柳叶刀》旗下的《TheLancet Oncology》近期报导了Stéphane Champiat和同事的一项新研究。该研究发现，部分肿瘤患者在接受了PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗后，癌症的进展加速了，该篇报道引起了广泛的关注和PD-1/PD-L1研究人员的重视。

该项研究揭示了一小部分肿瘤患者使用PD-1/ PD-L1抗体后，呈现出疾病高度进展的模式（HPD）。这项发现引起了人们对老年患者（> 65岁）治疗的关注，对于PD-1 / PD-L1抗体单一疗法更加谨慎的使用，以及进一步研究这种现象的原因具有指导意义。

文中所介绍的Stéphane Champiat和同事的新研究，指的是Stéphane Champiat等人近期在《Clinical Cancer Research》发表的一篇研究论文。

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研究人员通过比较PD-1/PD-L1抗体治疗之前(“REFERENCE period”)和治疗后第一次肿瘤评估(“EXPERIMENTALperiod”)的肿瘤生长率（TGR），来研究癌症的疾病进展情况。文中（包括标题）反复提到的一个概念高度进展性疾病（hyperprogressive disease ，HPD)指的是患者在治疗后的肿瘤生长率是治疗前的两倍以上的一种疾病进展类型。

研究中的样本来源于在2011年12月和2014年1月之间接受PD-1 或 PD-L1抗体I期临床试验的218位患者。该研究的分析结果如下：

1. PD-1 / PD-L1抗体治疗后第一次肿瘤评价结果分布。18（8％）和5（2％）位患者由于第一次肿瘤评价前的临床进展和毒性被终止分析，27例因为数据不全而被排除，35例因参考期太短或太长被排除。因此，最后能进行TGR有效分析的只有131例。根据RECIST标准(实体瘤的疗效评价标准)，49（37％）66（50％）15（12％）和1（1％）位患者分别显示为疾病进展（progressive disease）、疾病稳定（stable disease）、部分应答（partial response）、完全应答（complete response）。

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2.HPD患者统计结果。为了识别出癌症疾病进展了的群体，研究人员计算了满足以下条件的患者数：治疗后的TGR> 治疗前TGR x t，其中t是整数阈值（从1到5）。t为2，3,4,5的就是疾病高度进展了的患者（HPD）。结果显示，共有 12名HPD患者，占可评价患者的9％，占疾病进展了的患者的24％。而HPD患者中产生新病变率却比非HPD的患者要低（33％对84％）。

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3.研究人员起初怀疑PD-1/PD-L1抗体治疗后，癌症加速进展可能是由于患者本身处于疾病晚期或之前使用了其它治疗方法的原因。但是分析数据显示，HPD和肿瘤负荷并没有相关性，并且HPD状态与先前使用的治疗方法的数据之间并没有任何线性的关联。

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4.PD-1抗体与PD-L1抗体的HPD结果没有明显差异，且在各种不同类型肿瘤之间也没有发现癌症进展结果的明显差异。但是，HPD结果与年龄显著相关，HPD患者普遍年龄较大，尤其是65岁以上较多。数据显示，19%65岁以上的患者有HPD，但只有4%的64岁以下患者有HPD.

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我们观察到HPD相比非HPD患者年龄更高，这是非常值得重视的。这可能是老年患者与年轻患者有着不同的免疫学背景的原因，比如T细胞共刺激/共抑制蛋白表达，以及更高的炎症细胞因子的浓度。同时，这与之前三个独立报道的三期临床实验中老年人从药物中受益较少的结果是一致的，这其中的机制非常值得研究。

该项研究也存在一定的问题，比如样本量不够，研究人群较局限等。但是整体说来，HPD患者的比例应当是比文中数据显示的要高的，因为样本中有18例过早的癌症加速进展的患者没有被评估，并且该项研究统计数据时只考虑到了目标病变，对于新产生的病变没有统计。

免疫治疗的反作用之前也曾出现过，辅助干扰素-α以治疗黑色毒瘤时，治疗组的患者从癌症复发到死亡的时间减少了。这种治疗后疾病进展加快的现象，并不是PD-1/PD-L1抗体特有的，也曾有过在VEGFR或EGFR TKI的长期治疗时因疾病的快速进展而停用该药物的报道。

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导致这种现象的机制还没有被研究人员阐述清楚，文中作者推测可能有以下几个原因：

1. 在HPD患者中观察到的肿瘤疾病的明显加速表明可能有致癌信号激活了。

2. 已经证明PD-1 / PD-L1信号传导在肿瘤细胞中具有细胞固有的功能。因此， PD-1 / PD-L1的阻断可能影响了信号网络，增强肿瘤生长或发生。

3. 阻断PD-1/ PD-L1信号通路后，免疫补偿机制可能上调其它备选的免疫检查点，或调节其它促肿瘤的免疫单元。

4. 肿瘤淋巴细胞的激活可能引发局部炎症，血管生成，基质/组织重塑或代谢修饰，这可能会诱发肿瘤逃逸。

5. 对适应性免疫的抗性（耐受性）可能是肿瘤异质性的根源，甚至是促进某些癌症的机制。

但总体而言，免疫检查点阻断中的HPD现象似乎限于一小群患者（〜10％）。该项发现的最大意义在于人们对老年人口使用PD-1或P D-L1阻断剂会更加关注。当然，这种关注不能局限于老年人口。进行早期肿瘤评估与TGR评估可能对PD-1/PD-L1抗体的使用具有指导意义。研究人员或许可以利用生物标志物预测从而避免处于HPD风险中的患者使用PD-1 / PD-L1抗体治疗。

正如《The Lancet Oncology》中的报道所说，这些结果很有趣，非常值得重视，但是并不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践。我们需要加倍的努力，来解决PD-1/PD-L1抗体临床应用中的问题。

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原文来源：

http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(16)30590-3/abstract

http://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2016/11/10/1078-0432.CCR-16-1741