非小细胞肺癌药物谁是王者 2大PD-1抗体强势登场

惜姌

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，也是我国发病率、死亡率第一的肿瘤。

非小细胞肺癌约占所有肺癌的85%，包括鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌。与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，约75%的患者发现时已处于中晚期。

肺癌的分子靶向药物是目前最先进的用于治疗肿瘤的药物，与毒副作用很大的化疗相比，其疗法最显著的优势就是能够瞄准肿瘤细胞上特有的靶点，准确打击肿瘤而又不伤害正常的细胞。已发现的治疗非小细胞肺癌药物的作用靶点主要有：EGFR、VEGFR、V600E、RET、HER2、ALKRET、CTLA4、ALKROS1、PD-1、PD-L1等。

目前批准上市用于治疗肺癌的靶向药物清单：

上表中有几个药品是行业的关注焦点：其一、根据药物的性质和作用靶点，在肺癌治疗中常用的靶向治疗临床应用最为广泛的主要是易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（厄洛替尼）为代表的肿瘤表皮生长因子受体抑制剂；其二、为肿瘤治疗带来新方式——免疫疗法的PD-1抗体KEYTRUDA和Opdivo。

易瑞沙（吉非替尼）

IRESSA是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，能够阻断导致肿瘤生长的信号通路。本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。

国内现状：国内暂无该药品获批上市，仅从瑞典进口。截止目前申报注册的有68个（以受理号计，下同），原料药27个，片剂41个；申报的片剂中，进口6个，仿制26个，补充申请9个，共批准临床28个，批准补充6个，批准进口2个。

市场现状：IRESSA的全球销售额在2012年时增长迅猛，同比增长15.7%，其后的销售额趋于平稳状态。2015年5月进入首批国家药品价格谈判名单，价格降幅55%，该年全球销售额同比下降14.8%。并且吉非替尼在美国专利将于2017年5月5日到期（US-05770599），预计后期的销售额会持续下滑。

特罗凯（厄洛替尼）

厄洛替尼（Tarceva）是表皮生长因子受体(EGFR)/人表皮生长因子受体Ⅰ(也称为HER1)的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼可有效抑制细胞内的EGFR磷酸化，EGFR通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在非临床试验模型中，EFGF磷酸化的抑制可引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。

国内现状：国内暂无该药品获批上市，仅从英国进口。截止目前申报注册的有133个（以受理号计，下同），原料药30个，片剂103个；申报的片剂中，进口28个，仿制51个，补充申请24个，共批准临床64个，批准补充14个，批准进口6个。

市场现状：Tarceva受到市场竞争激烈的影响，近5年的全球销售额持续下滑，从2011年的1283百万美元降到了2015年1029百万美元。预计后期销量之路略显艰难。

Keytruda

免疫疗法是治疗癌症的一种崭新的方法，它利用药物协助自身免疫系统来对抗癌症，疗效显著，副作用小，受到诸多医生和患者的青睐。目前，已批准上市的治疗非小细胞肺癌的PD-1抗体有两种：默沙东的Keytruda和BMS的Opdivo，他们通过抑制PD-1受体，帮助恢复癌细胞周围的免疫T细胞活性来对抗癌细胞。

Keytruda（Pembrolizumab）是默沙东研发的免疫疗法新药，今年9月获得了由FDA颁发的第6项突破性疗法认定，并获得了优先审评资格。10月，FDA批准该药品用于治疗PD-L1高表达（>50%）的转移性非小细胞肺癌患者。这是目前唯一获批用于一线治疗非小细胞肺癌的抗PD-1免疫疗法，与常规化疗相比能够提高患者生存率。

Keytruda的获批历程

近期，由于Opdivo一线治疗NSCLC的关键III期研究失败后，市场风向大为变动，更多医生在用药过程中倾向于选择Keytruda，并且表示他们愿意在处方前检测患者的PD-L1表达水平，为Keytruda的临床使用扫除了障碍。Keytruda将是一线治疗NSCLC的超级重磅产品，其在二线治疗肺癌的市场份额也将会提升。

市场现状：Keytruda自2014年9月获批上市，销售额就一路飙升，该年全球销售额为52百万美元，2015年就达到457百万美元，2016年前9个月的销售额更是高达9.19亿美元。预计后期销售额会持续上升，2020年将达到约50亿美元。

Opdivo

Opdivo（nivolumab）是BMS研发的一种静脉注射液，今年9月，由FDA批准用于治疗已复发及转移性非小细胞肺癌的anti-PD-1人体单克隆抗体。因其无需在二线治疗NSCLC时需要提前检测PD-L1表达水平等原因，力压Keytruda，牢牢占据着肿瘤免疫治疗药物市场。

目前Opdivo已经获批用于治疗五大类肿瘤：黑色素瘤、经铂为基础化疗中或治疗后进展的转移性NSCLC、此前接受国治疗的晚期肾癌RCC、经典霍奇金淋巴癌CHL、头颈鳞癌。并在全球多个国家上市（不包括中国），2015年全球销售额864百万美元，今年更是势如破竹，仅2016年前9个月全球销售额已经达到24.64亿美元，并且呈持续上升趋势。

目前nivolumab在国内有8个（以受理号计）进口注册申请，其中3个已经批准临床。详情如下：

国产抗肿瘤药现状

一直以来，我国在肿瘤靶向药物方面创新实力稍显薄弱，主要依赖进口。目前国产药品主要有三个品种：盐酸埃克替尼、重组人血管内皮抑制素、西达本胺。

其中盐酸埃克替尼是我国完全自主产权的一种选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂，适用于既往接受过至少一个含铂方案化疗失败后的晚期NSCLC。

国内临床试验登记情况

笔者通过CDE官网整理了国内非小细胞肺癌临床试验登记情况，截止2016年11月4日，共查到114项数据，其中4个重复，所以总计110项有效试验记录。登记号从CTR20130041到CTR20160774，其首次公示日期从2013年10月14日至2016年10月21日。

这110项有效临床试验登记记录包括三大药物类型，分别是：化学药物85个（77%）；生物制品15个（14%）；中药/天然产物10个（9%）。

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