药智论坛

查看: 1712|回复: 0

DNA编码分子库药物筛选

[复制链接]
发表于 2016-11-8 11:57:59 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自 广东深圳
DNA编码化合物库(DNA Encoded compound Library,简称DEL)合成与筛选的概念是美国Scripps 研究院的Sydney Brenner(2002年诺贝尔生理学及医学奖获得者)和 Richard Lerner(时任 Scripps 研究所所长)于1992年提出并申请了发明专利。具体地,组合化学的优势是可以快速地产生巨大数量的化合物汇合体,但在筛选过程中无法得知起作用的化合物信息。如果将一个具体的化合物与一段独特序列的DNA在分子水平连接(即对小分子化合物进行DNA编码),在筛选完成后,通过高通量DNA测序仪对筛选出小分子独特的DNA序列进行识别,从而解决由组合化学产生的巨型化合物库无法用于筛选的问题。
中文名 DAN编码分子库药物筛选
技术背景:
药物筛选包括传统高通量药物筛选和DNA编码分子库药物筛选等,分子库是药物靶点筛选的起点和支撑。
DNA编码分子库药物筛选技术在近5-7年内逐渐发展起来,已经成为创新药研发中的一种较为成熟的新兴前沿技术,并走出大学实验室,得到各大药物公司的广泛接受,在实际创新药研发中起着越来越重要的作用。
已经在香港大学化学系李笑宇教授课题组完成了深入的研究工作,并取得了良好的成果。该技术的基本路线、参数已经成熟,不再需要进行验证研究,可以直接用于实际的药物筛选。李笑宇课题组曾经和拜耳、默克等世界知名药企进行过合作,并将该DNA编码分子库方法应用于实际的药物研发中,针对一些重要的恶性肿瘤的药物靶点,成功地筛选出了一系列高活性的药物候选化合物。这些实际应用充分验证了该技术的可行性、适用性和成熟性。取得发明专利。
技术优势:
(在李笑宇教授与拜耳的合作中已得到验证):
1、大幅提高成功概率 2、大幅降低研发成本 3、大幅缩短研发周期
主要工艺范畴为这些领域所包含的化学合成工艺、蛋白质表达与表征、DNA的固相自动合成与纯化、细胞间操作工艺,以及一些DNA测序的样品处理工艺等。
本项目的各个技术环节均已经较为成熟,在多年中和各个大型制药企业的合作中已经得到了充分的验证。下一步将在实践中,进一步将技术细节、工艺流程等方面标准化、自动化,以提高分子库合成与筛选的效率。
技术对比:
传统高通量药物筛选:
分子库数量有限,主要筛选中心:5-6 百万化合物  二十年以上的积累 价格非常昂贵,分子库的维护极为复杂。筛选周期长 (6-12个月/靶点); 高通量筛选在新药研发中需求巨大,但是在实际应用中却存在巨大的壁垒。
DAN编码分子库药物筛选:
超高通量 (千万~千亿级),分子库可以随时构建:百万级/月; 价格适中,分子库的维护极为简单:一个 -80°C 冰箱; 筛选周期短:1 天/靶点; 低门槛:无需任何特殊仪器设备。
市场概括:
DNA编码分子库的报道:
国际DNA-encoded化学库研讨会每两年在瑞士举行一次 。第四届在2014年召开时,仅有英国葛兰素史克、瑞士罗氏、丹麦vipergen、丹麦Nuevolution、美国百时美施贵宝、瑞士Philochem、美国辉瑞、美国X-CHEM等大公司参加 。第五届将于2016年8月26日召开,国际知名公司:强生、辉瑞制药、诺华、赛诺菲、罗氏、默沙东、葛兰素史克、拜耳、 安进、阿斯利康、礼来、雅培、艾伯维、美敦力、百时美施贵宝、梯瓦、利洁时、武田、百特、吉利德、默克雪兰诺、赛默飞世尔科技、诺和诺德、柯惠医疗等均已报名参加
同类公司对比:
1.葛兰素史克 (GSK) :GSK在约10年前收购美国波士顿的Praecis公司的DNA编码分子库技术平台之后,一直致力于将本技术在药物研发中的应用。GSK在本领域的的技术为传统的组合化学的split-mix-split方法与酶连标记相结合。他们的分子库的特点为数目极大,为几十亿量级。分子库所筛选的靶点也种类繁多,涵盖了基本上所有的疾病类型。然而,GSK多年以来分子库虽然化合物数目巨大,但是化学结构上只有一种类型:三嗪类杂环化合物。因此较大的限制了GSK分子库的应用。
2.Ensemble Therapeutics: 该公司与2002年开始运行,在美国波士顿,由哈佛大学的David Liu教授所创立。Ensemble使用DNA模板控制技术来合成分子库,主要集中在大环多肽分子库,数目并不大,每一个库大约5万个化合物,至今构建了大约几十万个大环多肽。Ensemble和罗氏、辉瑞、GSK、施贵宝都有过或是正在有药物研发合作。但是Ensemble公开的信息不多,所进行的药物筛选基本集中在癌症靶点。
3.X-Chem: 同样位于美国波士顿。X-hem的分子库合成技术与GSK类似,但采取化学连接而不是酶连来进行分子库中的编码。X-Chem的分子库的数目更大,据报道已经达到了上万亿个化合物的级别。然而,从公开的数据来看,X-Chem分子库的化合物仍然集中在易合成的肽类、杂环,或是两者结合的结构类型。X-Chem和多个大型药企都有筛选的合作。
4.DiCE Molecule: 位于美国加州,由斯坦福大型的Pehr Harbury教授刚刚创立。DiCE的技术主要在于将DNA编码分子库和微流控、自动化结合起来。由于该公司刚刚成立,信息非常少。从Harbury教授发表的论文来看,分子库基本上都是多肽,化合物数量在几十万左右。
5.Vipergen:位于丹麦哥本哈根。该公司利用DNA分子自组装来合成分子库的技术。虽然该公司成立了近10年,但是公开信息也较少。大部分分子库也是多肽类化合物,并和若干大药企建立了筛选合作。
6.NuEvolution:同样位于丹麦哥本哈根,发展历史和Vipergen非常类似。即基于一种专利技术,进行分子库的合成,同大药企进行合作。NuEvolution也是做大型分子库的公司,分子库数量在几十亿量级。
7.Philochem:位于瑞士苏黎世,为瑞士联邦理工学院Dario Neri教授创立。Philochem在本领域中比较特殊,他们用DNA编码分子库做fragment-based drug discovery,即基于碎片的药物发现。Philochem公开的信息也较少,从文献和专利来看,他们研究的方向非常的集中,主要在1-2个癌症靶点上,并且很少和大药企进行合作。
8.先导药业:位于中国成都,是中国第一家基于DNA编码分子库的公司。先导大约从3-4年前开始从事本领域的研究,其现有的化合物库为40-50亿。先导由于缺乏自己的专利,因此在分子库合成上只能采用一些传统的、未有专利保护的组合化学方法。其化合物库的结构类型,虽然没有公开信息,但据猜测,应当也限于较简单的杂环化合物。
李笑宇教授技术与同行相比,优势和特点主要有以下几个方面: 1、我们的分子库合成技术能够合成其他同行无法合成的分子库类型,如非多肽类天然产物、动态组合分子库等; 2、现在没有公司为客户的具体靶点设计分子库,而均是以现有的分子库进行筛选。而我们能够根据不同靶点来设计有针对性、“量体裁衣”式 的分子库, 将适合该靶点的“优势结构”引入到分子库中,使得筛选出的化合物能够迅速有效地进入下一步药物化学优化。 3、我们能够对更有生物学意义,与真实疾病更加相关的靶标,包括活体癌细胞、临床病理组织等体系进行药物筛选,以发现更加有可能成为临床药物的活性分子。例如,许多膜蛋白是癌症、自免疫疾病、抗病毒药物的重要靶点,但是膜蛋白却又是非常难以筛选的靶点。我们能够利用DNA编码分子库对活细胞表面的膜蛋白进行直接筛选。该技术当今具有世界范围内的独一无二性。
市场容量:
2015年药物筛选市场份额 国内:70~105亿人民币 国际:80~120亿美元
基于DNA编码分子库的药物筛选占有药物筛选市场的10%左右,预计保持100%的平均年复合增长率。
数据来源:民生证券医药行业-CRO行业深度报告、西南证券医药CRO专题报告
您需要登录后才可以回帖 登录 | 免费注册

本版积分规则

QQ|论坛规则|(渝)-经营性-2021-0017|渝B2-20120028|前往 违法和不良信息举报中心 举报|药智论坛 ( 渝ICP备10200070号-7

渝公网安备 50010802004459号

GMT+8, 2024-3-29 20:14

快速回复 返回顶部 返回列表