【实战】申办方临床研究的质量风险管理

惜姌

新技术的应用、对患者权益保护意识的日益增强、研发单位对风险的重视等因素，导致临床研究行业发生了深刻的变化，临床研究风险管理成为各研发单位非常重视的环节。

质量风险管理是临床研究质量管理系统的一个重要部分。自美国FDA在2013年8月推出基于风险的监查的指导原则(ARisk-Based Approachto Monitoring)后，最新颁布的ISO9001:2015也引入了基于风险思维(Risk-based Thinking)的理念。2016年，ICHE6进行了更新修订，其中最重要的更新就是增加了临床研究风险管理的内容。

与国际上的变化相呼应，CFDA在2015年7月22日颁布了关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告，此后临床研究从严核查常态化。一些存在质量问题的研究导致申办方蒙受巨大的经济损失。因此，临床研究的质量管理和风险管理得到了前所未有的重视，一些申办单位迫切希望能建立自己的质量管理系统(Quality Management System)，特别是基于风险管理的质量管理系统，来指导临床研究的质量管理工作。

那么，该如何建立基于风险的质量管理系统呢?

一家公司的质量风险管理系统包含多个等级的规范性文件。其中，最高等级的文件是国家的法律法规。第二等级的文件是公司政策性文件以及公司的文化、价值观等，质量管理系统相关的文件属于这个等级的文件，规定了质量风险管理的基本原则。ISO9001:2015强调了领导力(Leadership)的作用，所以，质量管理系统的相关文件往往需要体现公司领导层对质量的重视，以及基于风险管理的决策过程。第三等级的文件是与质量风险管理相关的SOP。SOP是操作性文件，规定了质量风险管理实施的具体办法。

本文从公司政策性文件和操作性文件两个方面来阐述临床研究质量风险管理方面的问题。

公司政策性文件

ICHQ9是新药研发领域关于质量风险管理的指导性文件，临床研究质量风险管理相关文件的建立可以参照ICHQ9进行。

风险包含两个方面的特性：一是损害发生的可能性，二是损害造成的后果的严重程度。不同申办单位对风险发生的可能性和严重性的定义是不一样的，但对受试者的保护始终是临床研究质量风险管理中最为关注的部分。虽然风险的评估是基于科学性的要求，但始终要让受试者的保护得到优先考虑。风险控制的程度也应该与风险的大小相匹配，对某一种风险，并不是控制力度越大越好。

根据ICHQ9的描述，临床研究的质量风险管理主要包括4个方面：风险评定、风险控制、风险沟通和风险审核。参与质量风险评估的人员可以由来自不同部门的专业人员构成，但总体上应该由单位的最高领导亲自负责(决策人)。决策人负责各部门的协调和配置。

⒈风险评定

风险评定往往包含风险识别、风险分析和风险评价3个步骤。

风险识别是通过采用风险问答的形式获得有关信息，对这些信息进行系统分析来识别潜在的危害。例如问题可以是：哪里可能会出错?

风险分析是针对危害发生的可能性以及危害的严重程度，采用定量或定性的方法对风险的程度进行估计。有时风险的可觉察性也是风险严重程度的一个指标。这种定量或者定性的分类标准和采用的分类工具，每家公司不一定一样。

风险评价是指根据事先确定的风险标准对已经识别和分析的风险进行比对，来确定风险的类别。

2.风险控制

风险控制包括两个方面：一是采取措施降低风险的决定，二是接受某种水平风险的决定。风险控制的目的是将风险控制在可接受的水平，而非消灭风险。所以，对某种风险控制的力度必须适中。

理想的风险控制应该以成本-效益评估为基础，而非不计成本地去控制某种风险。在临床研究过程中，往往对目标风险的控制可能导致其他风险的增加，因此过度地控制某种风险是不恰当的。

风险减低的方法包括降低危害发生的可能性、降低危害的严重程度以及增加危害的可察觉性。

风险接受是指做出接受风险的决定。风险接受可以是一个正式接受残留风险的决定，也可以是在残余风险不能确定的情况下的一个被动决定。在临床研究行业，即使采取了最好的质量管理手段，也还是不能完全排除风险。

3.风险沟通

风险沟通是指决策者和其他参与临床研究的人员就有关风险和风险管理进行的信息交流。

需要注意的是，风险沟通是贯穿于风险管理始终的活动，涵盖风险的各种特性，涉及参与临床研究的所有人员。有关沟通的内容都应该有书面的记录。

4.风险审核

如前所述，临床研究的质量风险管理贯穿着临床研究过程的始终，所以需要建立一种即时的监控机制来保证质量风险管理的有效实施。对于新的发现和经验要及时进行总结，并对原来的评估和决定进行更新。同时，也要根据随时发现的新情况做出新的决定，甚至风险接受的水平也应该随时根据新的发现进行调整。所以，风险审核也是一个随时发生、随时调整的过程。

公司SOP(风险管理计划)

不管一家公司有多么完善的质量风险管理策略，要让工作落到实处，都需要作出具体的风险管理计划。临床研究的风险管理计划往往是项目管理计划的一个部分。项目管理计划是一个SOP级别的文件。由于目前临床研究行业越来越重视风险管理，所以有的公司也将临床研究的风险管理计划作为一个单独的文件。

及时更新风险计划

临床研究风险管理计划的制定要符合ICHQ9中提到的质量风险管理的基本原则和方法。首先要确定风险的级别。可以根据公司的具体要求，对危害发生可能性进行分类规定，对危害严重程度的进行分类规定，综合考虑危害发生的可能性和危害严重程度两个因素，确定风险级别。有时也将风险的可觉察性考虑在内。然后对不同的风险进行分析，包括风险的性质和后果、控制风险的策略和及时采取的措施。同时，还要给风险管理做出相关预算，风险控制的时间表，以及风险报告的方法等。

制定风险管理计划时，往往会忽略一个问题。那就是很多项目的风险管理计划，从项目开始到项目结束都没有对风险管理计划进行更新，这是不符合质量风险管理的基本要求的。

风险此消彼长

应该注意到，在临床研究中遇到的诸多风险往往是彼此消长、互相牵制的。从方案设计到项目结束，不同阶段都有不同阶段的风险存在，并彼此牵制。

例如，如果采取双盲安慰剂对照的设计，可以有效控制偏倚，但伦理委员会可能质疑较多。减少试验结果偏倚的风险却增加了伦理方面的风险。

又如样本量的计算，如果按照最保守的估计，也就是采用最大的样本量计算方法，这样获得有显著性差异的结果会更有把握，但也增加了相应的预算，也让临床研究的周期更长。

患者入组过于缓慢，导致研究不能按时完成，这是一种风险。应对这种风险的办法可能是做广告、请其他科室医生的推荐以及开发社区医院等，但这样做可能导致受试者的依从性和质量的降低，这也是一种风险。而过快入组也会产生质量上的风险。

所以，临床研究的风险管理是一个随时发生、随时变化的过程。良好的临床研究风险管理计划本身就是控制临床研究风险的关键要素。