王大元：CRISPR/Cas9专利保护先天不足

已渡千万

CRISPR/Cas9基因编辑技术已经比较成熟， 由此而来的各类（农业食品、医药产品等等）基因编辑产物有望在5年之内商业化。我这里主要讨论在农业领域内的有关问题。目前看来CRISPR/Cas9基因编辑农作物产品的大规模产业化需要面对2个问题： 安全法规和知识产权。

一、安全法规：

现在仍然是美国走在世界前列， 主要体现在不仅有不少CRISPR/Cas9 基因编辑农作物产品在后备管道（pipeline）等待产业化， 实际上至少有2个产品已经获得USDA的批件， 可以商业化：宾州州立大学用基因编辑而来的抗褐化的蘑菇（CRISPR-edited mushroom）和杜邦先锋种子公司的基因编辑而来的糯玉米（CRISPR-edited Waxy Com）。（编者注：之前还有包括TALEN技术得来的耐冷藏土豆。）

下面是美国农业部于2016年4月13日和4月18日分别对对宾州州立大学和先锋种子申请的批文摘录截图：

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USDA的这2封回答信件， 确认CRISPR-Cas9而来的防褐化蘑菇和糯玉米不受转基因法规管控。原因就是一个， 没有引进外源遗传物质。下一步在确认不受EPA和FDA 的其它法规管控后， 就可以按一般作物的商业化法规处理， 从而进行大规模产业化了。

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另外还有一个CRISPR-Cas9而来的油菜品种也是同样处理（略）。

一个月前， 孟山都从哈佛/麻省理工的Broad Institute取得全球农业领域使用CRISPR-Cas9基因编辑技术的许可证， 表明（1）孟山都手头可能已经有了有希望的CRISPR-Cas9而来的农作物；（2）孟山都被USDA的上述2封回信鼓舞， 看到了CRISPR-Cas9而来的农作物在美国法律上比原来的转基因作物审批要简化很多。

欧盟：虽然欧盟于2015年就开会讨论过New Biotechnology（就是基因编辑技术）产生的产品的前景和管控法规， 但目前的态度仍然不明朗， 至少包括绿色和平组织在内的一些组织强烈要求按原有的转基因法规处理审批CRISPR-Cas9而来的农作物。

中国：中国甚至还没有启动考虑制定这样一个对未来农业生产有重大影响的技术的管控法规， 但据传中国科学院遗传发育研究所的高彩霞的CRISPR-Cas9而来的抗病小麦等已经上报到农业部申请产业化。与此同时北大瞿立嘉研究组和上海植物生理所都用CRISPR-Cas9基因编辑技术获得了优良新性状的水稻新品种，准备向农业部申请产业化种植。 现在就是看农业部如何处理了。 我们希望有关部门尽快把生产关系做出调整， 促进先进的生产力发展。

二、CRISPR-Cas技术的知识产权保护问题：

1.CRISPR-Cas技术的知识产权归谁： 虽然哈佛/MIT的Broad Institute与加州大学的一个实验室还在为谁拥有CRISPR-Cas技术的专利在打官司， 但从孟山都选择只从哈佛/MIT的Broad Institute申请专利使用权来看， 可能哈佛/MIT的Broad Institute最终会拥有CRISPR-Cas技术的专利权。

2.CRISPR-Cas剪切后所获得的植物没有任何标记可以证明它来自CRISPR-Cas剪切技术：

本人根据CRISPR-Cas剪切基因的技术图解来看，剪切完成后，基因通过自我修复程序自动把剪切留下的空档连接上， 没有外源的基因或其它外源遗传物质加入。为了确证我的想法是对的， 我找了做基因编辑的专家了解了一下， 他们说CRISPR-Cas剪切基因的技术产生的绝大多数作物品种确实没有任何基因编辑的痕迹。理论上讲，任何点突变育种（一个基因的缺失或重复）都可能产生跟基因编辑出来的一样品种。

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我上面介绍的美国农业部批复Pen State University的蘑菇和先锋种子的糯玉米的信中说到的：

“Based on the information cited in your letter, APHIS has conc1uded that your CRISPR/Cas9-edited white button mushrooms as described in your letter do not contain any introduced genetic material. APHIS has no reason to believe CRISPR/Cas9-edited white button mushrooms are plant pests. Therefore, consistent with previous responses to simi1ar letters of inquiry(本人注：即先锋种子的糯玉米), APHIS does not consider CRISPR/Cas9-edited white button mushrooms as described in your October 30, 2015 1etter to be regulated pursuant to 7 CFR part 340.

上面的英文大意是：你们提供的CRISPR/Cas9-edited而来的白底蘑菇不含有任何外源的遗传物质。 所以美国农业部动植物卫生检验局（APHIS）认为这种玉米无需用审查转基因作物的法规来7 CFR part 340来审批。

换句话说，目标植物上没有任何可以作为这个植物是用CRISPR/Cas9-edited技术来的标识。 CRISPR/Cas9-edited技术的这个优点马上导致了其专利保护的软肋。

3.用其它的基因编辑技术做出来的产物能够与CRISPR/Cas9-edited技术的产物区分开吗？我的答案是不能区分开的。

如果是我， 我可能不会跟在现有的CRISPR/Cas9系统后面做一些新的例证， 而是找Cas9之外的酶，一旦成功，而且效率高于Cas9。 现有的CRISPR/Cas9系统就会被抛弃不用。 即使效率没有Cas9高，你用Cas9做出了新的作物品种，然后你说你是用自己的低效率内切酶做出来的， 没有侵犯CRISPR/Cas9的专利，因为没有人可以发现二者产物有何区别。

实际上Cas9的发明人， 最近就找到了另外一个可以工作的内切酶叫“C2c2”。

4.严重的是：任何人都可以到CRISPR/Cas9-edited新品种的田中获取几粒种子回来后，大量繁育推广， 说我是通过突变育种获得的， CRISPR/Cas9-edited技术的专利持有人也没有办法去打官司， 因为你没有办法证明人家用了你的技术。

5.更为严重的是： 孟山都付了几千万美元的CRISPR/Cas9-edited技术专利使用费后， 推广他们研发出来的优良品种， 其他人也可以获得几粒孟山都的种子来大规模生产， 说我这是从突变育种来的。 孟山都也没有办法打官司

6.还有一个可笑的结果是： 欧盟说CRISPR/Cas9-edited技术的产品仍然用转基因法规管控， 那么如果有人坚称这是突变育种来的话， 欧盟怎样去监控？

7.更可笑的是： 反转分子说反对转基因， 不吃转基因食品。 那你要不要吃基因编辑产品？（科学家都难以区分基因编辑产品和自然突变产品，你怎么区分？）

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8.尽管获取他人产品来冒充自己产品在道德上是不对的， 但是在法律上要证明这些个人是非法的， 是件非常困难的事情。

9.在化学药物上就有类似的问题。做化学药物的人都知道， 一个新药专利保护的根本是化学结构的保护， 生产工艺和合成方法的保护力度是不够的， 原因就是人家用了你的先进生产工艺做出产品后， 说我是用的另外一种老的落后工艺做的， 你要核实， 很困难。

10.现在就出现一个新的研究领域， 如果谁能找到一个可以特异性标识是CRISPR/Cas产物的技术， 其成就可能不亚于CRISPR/Cas基因编辑技术。

作者简介：

王大元，曾任中国水稻所生物工程系第一任系主任、中国农科院第二届学术委员会委员、洛克菲勒基金会中国水稻生物工程项目首任首席科学家、项目负责人、国际水稻遗传工程学会常务理事。