II型糖尿病药物曲格列汀的专利解析

霏雾弥

随着近年来对II型糖尿病发病机理的深入研究和认识，二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV）成为治疗II型糖尿病的新靶点，在此基础上开发出的DPP-IV抑制剂具有良好的降血糖效果，不良反应轻微，不会引起体重增加及水肿，而且导致低血糖风险也非常小，以其独特的作用机制及良好的耐受性成为近年来医药界研发的热点和重点，并被广泛应用于临床治疗。近年来，DPP-IV抑制剂家族又涌现出一周口服一次的超长效药物——曲格列汀，极大地改善了用药依从性，给需要长期用药的糖尿病患者带来了福音。

基于行业发展需求，国家知识产权局专利分析普及推广项目糖尿病药物课题组从曲格列汀专利现状、原研企业武田制药专利策略以及曲格列汀的结构改进三个视角出发，对曲格列汀药物相关技术进行了深度剖析。

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Part 1——曲格列汀专利现状

2015年3月 26日，曲格列汀琥珀酸盐（商品名Zafatek®）获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准上市，是武田制药上市的第二个DPP-IV抑制剂，同时也是全球第一个超长效DPP-IV抑制剂的口服降糖药，可每周1次口服治疗II型糖尿病。而在曲格列汀之前上市的其他列汀类药物都是需每日口服1或2次的短效产品。

曲格列汀的化学式名为2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，结构式见图1，CAS登录号为865759-25-7。

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从图2可以看出，对于曲格列汀，其全球专利技术明显呈现了二次研发的态势。2003-2008年为第一次研发早期，专利申请主题涉及多个技术分支，申请人以原研厂武田制药及其子公司为主，以化合物为核心，多主题同步布局的方式实现对曲格列汀的全面保护。其中核心专利WO2005095381，在中国国家阶段的实质审查中被驳回，随后又提交了7件分案，目前其化合物专利申请是否获权仍悬而未决。2008年后，转为以制剂、联合用药和制药用途等外围延伸技术为主，主要的申请人为国外其他公司，意在通过外围专利对原研厂进行包绕。2014年，以中国企业为主再次开始对化合物及其盐以及制备方法等核心技术进行改进发明，表明一些企业已经认识到，在化合物专利申请是否获权悬而未决的情况下，要想避免侵权或产品同质化，改变化合物本身结构是最好的解决方法。

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Part 2——原研企业武田制药专利策略

图3显示了原研厂武田制药的专利布局已基本覆盖各个主题，除个别专利外，都进入了中国，其专利控制力可能会对我国企业产生较大的影响。

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深入分析后发现，2004年武田制药提交了首件申请CN200480042457.3，要求保护阿格列汀和曲格列汀化合物、其制剂、制备方法和用途，属于核心的分子专利。在其被驳回后，武田制药以该专利为母案提交了7份分案申请，涉及主题包括阿格列汀和曲格列汀及其制备方法，通过分案，不断的缩小保护范围，仍在争取获得授权。其中部分案件复审后，撤销了驳回决定，如果最终获得授权，很可能会对国内仿制企业造成严重影响，应及早应对。

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虽然分子专利目前未能获得授权，但是武田制药已经获得授权的3件专利申请中：CN101374523B保护了曲格列汀或其可药用盐的制剂，权利要求中仅限定了活性成分的含量范围，且含量基本覆盖了常见的给药剂量，该专利权有效地弥补了分子专利被驳回所带来的不利影响。CN101573351B则是曲格列汀琥珀酸盐多晶型A及其制备方法，由于效果良好的晶型数量相当有限，因此晶型专利常常能够达到近似于分子专利的保护强度。上述专利权，均为我国仿制药厂带来了风险。因此武田制药通过制剂和晶型也实现了对该化合物的独占。

除了图4中的分子专利的分案申请以外，武田制药还有4个未决专利申请：CN102675221A通过要求保护化合物的中间体，以谋求更大的化合物相关保护范围。CN103211819A和CN103142600A基本囊括了所有可能的药物制剂，同时也将适应症扩大到癌症、自身免疫障碍和HIV感染。CN104519874A是剂型改进发明，保护了更易于崩解的固体制剂，该专利申请日为2013年，如获授权，即可通过性能更优的新制剂药物对抗仿制药。

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Part 3——曲格列汀的结构改进

曲格列汀是Syrrx公司基于前期诺和诺德等公司的研发成果，开发出的DPP-4抑制剂。2008年后，包括国内申请人在内的多家企业对曲格列汀结构进行了改进。如图5所示，改进方式大致可以分为三类：

一、使用氘衍生化，使用氘代替氢，能够延长药物的半衰期和作用时间且不影响化合物的药理活性；

二、通过模拟药物分子与酶活性部位间的相互作用来更好地分析药物的构效关系，改变嘧啶二酮骨架的组成，以结构类似的环状基团进行替代；

三、向官能团引入修饰基团，反应位点主要集中在氨基和氰基上，可以提高化合物的活性。

从技术角度分析，课题组认为，第三类改进更易于操作，可选择的修饰基团也更多样，因此可能是今后研发的热点。同时，我国国内企业在结构改进方面，也具备一定的创新实力。

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对于化学新药曲格列汀而言，目前，其在中国的分子专利申请尚未授权，但制剂和晶型专利已获得授权，且影响较大，另外还有多个未决专利值得关注，国内企业在曲格列汀的单纯仿制方面机会不多。但由于曲格列汀问世不过10年左右，分子衍生物的研发尚不充分，仍有较大的结构改进空间。因此，国内企业应密切关注分子专利的审查进程，重视制剂和晶型专利对市场的影响，避免或减少侵权风险；同时，加强对曲格列汀结构改进的研发，寻找新的分子衍生物作为突破，结构改进时可以重点关注氨基和氰基的取代。（国家知识产权局专利分析普及推广项目糖尿病药物课题组）