“免疫检查点抑制疗法”越来越火爆，谁拥有的专利最多？

韩怡貂

    来源于 生物探索
    随着免疫检查点抑制疗法在各类恶性肿瘤患者抗肿瘤治疗的应用越来越广泛，免疫检查点抑制疗法领域的专利申请数量也在突飞猛进地增长。本文重点分析了近年来免疫检查点抑制疗法的美国专利布局，并在此基础上探讨了免疫检查点抑制疗法的发展趋势，进而对我国免疫检查点抑制疗法专利布局提出了建议。
    免疫系统在肿瘤的控制与消除中起着重要的作用。T细胞是抗肿瘤免疫的核心执行者；近期，通过阻断T细胞上叫做检查点的负调控部分的策略来增强T细胞的免疫应答，在患有不同肿瘤的病人身上取得显着效果。免疫检查点控制共刺激和共抑制信号的平衡，而共刺激和共抑制信号在维持自身耐受和调节T细胞应答具有重要作用。两个主要的免疫检查点分子——细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）和程序性死亡受体-1（PD-1），是具有负性免疫调节作用，能抑制T细胞的免疫应答。

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    1.专利申请量的年度分析
    本文通过免疫检查点相关关键词和申请国别（美国）相结合的检索方式来收集相关数据，从专利申请量的年度变化情况看，专利申请量总体上都在相当长的时间内呈现出迂回增长的态势；到2005年，申请量开始激增，并在2011那里达到顶峰；接着数量开始持续回落（图1-1）。

    从具体数值上看，2011年免疫检查点抑制疗法专利的首次申请量是2010年的2倍，达到51件；而后缓慢下降，到2015年时，首次申请量还不及2011年的1/4，回到了2002的水平。
    这种变化究其原因，主要是由于目前FDA已经批准的3种免疫疗法药物（分别叫做ipilimumab、pembrolizumab与nivolumab）已经进入市场，且其占据的市场份额较大，刺激人们对免疫检查点抑制疗法新药的研发；回落原因主要是其他还有一些免疫检查点抑制疗法新药仍处于早期临床试验，且众多的免疫检查点抑制疗法新药开发者在开发新的作用靶点需要时间和经费。

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    2.免疫检查点抑制疗法的医药应用分析
    与免疫检查点关系密切的专利技术的应用领域有多方面，如免疫检查点分子的结构(包括基因片段结构、轻链&重链的氨基酸序列特征）、分离制备方法、表达水平的监测、作用机制以及检测和诊断疾病的方法及试剂盒、载体、生物标志物、疫苗等，但主要用途还是在于医药方面，包括治疗疾病的方法以及所需的药物化合物（包括药物化合物的结构式、药物化合物的治疗剂量（如治疗有效量、服用次数、服用时间等）、药物组合物（包括免疫检查点抑制剂与化疗药物、抗癌剂、细胞毒类药物、抗逆转录病毒药物、细胞因子、治疗性疫苗/免疫刺激抗原（如：肿瘤细胞裂解物、IL-21多肽、α胸腺肽）、辅助免疫调节剂（如：MEK抑制剂、BTK抑制剂、脱落酸）、增效剂等与药学可接受载体的组合）、药物制剂及制备特定适应症的药物的应用方法。
    从免疫检查点抑制疗法的美国专利申请所涉及的领域来看，单克隆抗体专利最多，约占48%，其次是药物组合物，蛋白和抗体偶联物专利，核酸、载体及生物标志物方面的专利相对较少(图1-2)。其中，单克隆抗体专利主要以保护抗PD-1抗体及抗CTLA-4抗体为主，以抗PD-L1抗体及抗CD28抗体为辅。


    【注】：
    （1）图中抗体偶联物代表的是双特异性抗体的组合。
    （2）图中蛋白代表的是具有免疫治疗性的相关蛋白或多肽，主要是多肽化合物及其衍生物、融合蛋白。
    （3）图中其他代表的是免疫检查点与其他技术相结合的疗法。
    （4）图中其它代表的是专利中可指代多种类型的单克隆抗体。

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    图1-3展示了免疫检查点抑制疗法专利中对应药物所针对各种疾病治疗应用的分布情况。免疫检查点抑制疗法技术能够治疗的疾病呈现出多样化，针对各类疾病的治疗应用都能占有一席之地，这也是免疫检查点本身的多样性特点决定的。免疫检查点抑制疗法技术中应用于治疗癌、肿瘤、传染病、自身免疫性疾病、过敏性疾病和炎症性疾病的药物主要有抗CTLA-4抗体、PD-1抗体、药物组合物及蛋白。其中用于治疗自身免疫性疾病（如：I型糖尿病、异种器官移植的免疫排斥反应等）的药物主要有抗体偶联物及单克隆抗体药物（例如是抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗CD80抗体）；用于治疗感染病毒（如：HIV、HBV）的药物主要有抗PD-1抗体及药物组合物。单克隆抗体药物中的抗PD-1抗体还能够通过抑制B细胞的表达从而达到治疗恶性血液病的功效。从上述分析来看，免疫检查点的研究是将来解决肿瘤、癌症、传染病及自身免疫病这些疑难杂症的希望，尤其是恶性肿瘤以及包括病毒、细菌及寄生虫感染的传染性疾病的治疗。




图1-3（资料来源：赛恩倍吉知识产权代理公司生命科学团队）

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    3.专利申请人分析
    排名前列的免疫检查点抑制疗法专利的申请企业和机构及专利数量如图1-4所示。在该领域中最为活跃的是新兴的生物技术公司（如：Medarex公司、美国基因泰克公司、生物基因艾迪克公司、Amplimmune公司），但其中也不乏传统的传统制药巨头（如：美国辉瑞、美国安进）；此外，非营利性的科研机构（如：丹娜法伯癌症研究院）也在其中占有相当大的比重。这种三足鼎立的态势反映出免疫检查点抑制疗法技术与基础研究进展的关联度比较高，但是其商业化应用已经比较成熟，使得传统制药巨头也纷纷加入争夺市场，例如美国制药公司百时美施贵宝(Yervoy)以24亿美元收购生物科技公司Medarex公司，藉此获得Medarex的癌症治疗药物；瑞士罗氏制药集团在2009年3月26日出资约468亿美元全额收购了美国基因泰克公司；阿斯利康（AstraZeneca）收购美国生物技术公司Amplimmune，Amplimmune产品线包括AMP-514，这是一种抗程序性死亡因子1（PD-1）药物，目前已启动I期临床试验。
    图1-4中所列的申请企业和机构大多来自于美国，尤其对于新兴生物技术公司来说，该现象尤为显著。这再一次反映出美国在这领域中的雄厚研发实力和旺盛活力。其次来自于日本（如：小野药品工业株式会社、本庶佑），在该领域的其前列企业和机构中未有中国企业和机构上榜，由此可以推知：免疫检查点抑制疗法技术的市场主要集中在美国和日本等发达国家，中国企业和机构在该领域的美国市场还需要加强。

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    4.专利布局趁势方向
    从上述现状分析来看，免疫检查点抑制疗法研发的技术渐趋成熟，尤其是单克隆抗体在结构、作用机制以及制备方法等技术已经比较成熟。值得注意的是，在技术成熟的情况下，将会更容易发挥出传统制药巨头和实力雄厚的生物技术企业的资本和和经营优势，较不利于初创的生物技术企业。因此，初创的生物技术企业，包括中国生物技术企业要想占据一份较大的市场份额，须从以下几方面进行应对：
    （1）加大核心技术的专利保护；
    （2）规避他人专利保护的范围；
    （3）加大国内外专利圈地布局。
    企业和机构要充分利用现有免疫检查点抑制疗法的研发体系，开发贴近市场的应用技术。一，开发具有提高免疫检测点分子稳定性的试剂，可以从免疫检查点分子的聚集、裂解、氧化、冻融、变色及脱酰胺等特性进行研究；二，注重免疫检测点抑制剂的组合使用，以完善免疫相关性不良反应；三，免疫检查点抑制疗法结合其他治疗疾病技术，以更有效提高免疫应答性，例如现有的利用纳秒级脉冲电刺激免疫反应，并与免疫检查点抑制剂联合治疗转移瘤相关疾病；四，免疫检查点抑制疗法在新适应症的研究探索以及对自然界中新免疫抑制剂探索。值得注意的是，在开发出属于自己的技术后，企业和机构要注意首次申请时的专利撰写质量，以避免侵犯他人专利，打破他人垄断并扩展自己参与国际竞争的实力。