美国植物药注册迈入新阶段中国企业准备好了吗？

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近年来，随着新药研发成本和难度的不断增加，全球新药研发压力愈来愈大，新品种的研发
和上市速度有所下降。然而，作为全球药品注册的首选地，美国药品市场却呈现出另外一番景象：
2012 年，美国FDA 共批准39 个新药，创16 年来FDA 批准药品数量之最。这其中的一个最大亮
点是，2012 年12 月31 日，FDA 批准了植物药Crofelemer 上市。这是自2006 年10 月FDA 批准
第一例植物药VeregenTM 上市后批准的第二例植物药。VeregenTM 是从绿茶中提取的儿茶素类和
其他绿茶组分的混合物，属外用药；而Crofelemer 则是FDA 批准的第一例口服植物药。
FDA 对植物药再次放行，标志着美国植物药审评制度更趋成熟，植物药在美注册或将进入一
个新阶段。那么，作为中药生产大国，我国中药产品距离FDA 的放行标准还有多远？希望
Crofelemer 能对我国中药产品在美注册有所借鉴。
新闻聚焦
FDA 批准第一例口服植物药Crofelemer 上市
该药可用于缓解HIV/AIDS 患者接受抗逆转录病毒（ART）疗法时出现的非感染性腹泻症状
2012 年12 月31 日，美国FDA 批准了Salix 制药公司的口服植物药Crofelemer（商品名为
FulyzaqTM）上市。
Crofelemer 来源于巴豆属植物lechleri（在南美洲被称为“sangre de drago”）的红色胶乳。当
树皮被割破时，会流出一种红色类似于血样的胶乳，其中含有新型多分子结构物质Crofelemer。
这种植物主要生长在南美洲的西北部，即玻利维亚、巴西、哥伦比亚、厄瓜多尔和秘鲁的亚马逊
雨林地区。Crofelemer 为125mg 的缓释片，主要用于缓解HIV/AIDS 患者接受抗逆转录病毒（ART）
疗法时出现的非感染性腹泻症状。与FDA 在2006 年批准的第一例植物药Veregen（茶多酚）一
样，Crofelemer 符合美国对药品的上市要求，可作为处方药进行销售。
ART 疗法是目前HIV/AIDS 患者主要的治疗方法，但是，采用此疗法的HIV/AIDS 患者常会
出现非感染性腹泻症状，从而导致治疗依从性下降，这也是患者中止或改变ART 疗法的常见原
因。据统计，美国13 岁以上HIV 感染患者人数大约为120 万人，其中大约有15 万～18 万患者
在使用ART 疗法时会出现非感染性腹泻症状。这些腹泻症状不仅会降低患者的生活质量，增加
直接和间接的医疗成本，而且部分患者还会出现体重下降、抑郁及社交活动减少等症状。
在Crofelemer 获批之前，FDA 尚未批准任何治疗HIV 相关腹泻的药物。Crofelemer 的出现，
极大地满足了HIV 患者这一迫切的临床需求。患者可通过每日口服Fulyzaq 两次，以缓解各种非
病毒、细菌或寄生虫感染引起的腹泻症状。
FDA 发布的资料显示，Fulyzaq 的安全性和有效性已得到临床研究证实。该研究在南美洲开
展，共有374 名HIV 阳性患者参加，这些患者均接受了稳定的ART 疗法，并且伴有一个月以上
的腹泻（已剔除感染或胃肠道疾病引起的腹泻病例）病史；这些患者发生水性腹泻的平均次数大
概为2.5 次/天。试验将患者随机分为Fulyzaq 组和安慰剂组，每日给药两次。临床有效性终点的
判定依据为，在至少两周的安慰剂-对照研究（为期四周）中，每周出现水性腹泻症状次数不超过
两次的患者比例。研究结果表明，在服用Fulyzaq 治疗的患者中，17.6%的患者有临床应答，明显
高于安慰剂组8%的应答率；在部分患者中，这种抗腹泻作用甚至可持续20 周之久。
研究认为，Fulyzaq 作为抗分泌、抗腹泻制剂，主要作用于胃肠腔，具有较少的全身作用特点。目前已有研究证实，氯离子的分泌可导致腹泻的发生，并伴有脱水、电解质紊乱、腹部绞痛
等症状。在推荐剂量（125mg 缓释片，1 片/次，2 次/日）下，Fulyzaq 可同时抑制cAMP 激活的
囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFTR）氯离子通道和钙激活氯离子通道（CaCC），通过抑制氯
离子向肠道的分泌以减少水分从循环系统向肠腔的分泌量，进而缓解患者的腹泻症状。临床研究
表明，与其他抗腹泻制剂不同，Fulyzaq 不会影响肠道蠕动以及患者服用HIV 治疗药物的有效性
和安全性。
但是，在使用Fulyzaq 治疗前，医护人员必须进行适当检测，以确定该腹泻并非由感染或胃
肠道疾病引起的。从临床研究结果来看，服用Fulyzaq 的患者中最常见的不良反应为上呼吸道感
染、支气管炎、咳嗽、肠胃气胀，以及肝酶胆红素水平的升高。
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Crofelemer 获批背后的信息
从表面来看，Crofelemer 上市所创造的市场价值是有限的，并且也难以像“重磅炸弹”品种
那样引人注目。但是，Crofelemer 所具有的临床价值，以及对美国植物药市场发展的意义却不可
小觑。
单从审批角度来看，FDA 在Crofelemer 的审批上表现得十分谨慎。FDA 从接到Crofelemer
的NDA 申请到最终做出决定，历时近12 个月——而FDA 延长审评时限的这种案例却是不常见
的。根据2002 年美国通过的《处方药申报者付费法案》（PDUFA）的规定，FDA 可通过向制药
公司收取费用以保证新药的审评时限。也正是在该法案的推动下，FDA 保证了药品审批的时限，
尤其是那些给予“优先审查”资格的药品。据统计，2010 年“优先审查”NDAs 在6 个月以内被
完成的比例为100%，2011 年为92%。
而FDA 延长审评时限的行为却非随意为之。在审评NDA 申请时，FDA 主要考虑的是：该产
品用于预期目的时是否安全、有效，其益处是否超过不良反应，拟定的标签是否合适，产品生产
过程是否可以保证产品含量、质量和纯度的一致性。根据美国联邦法案第21 章有关食品和药品
的相关规定，NDA 初次审评周期可由FDA 和申请人协商进行调整，而调整的原因一般是需要对
原始NDA 申请进行重大修改，包括FDA 要求提供额外信息，或公司主动提供信息（如补充新的
研究结果）等。
具体到Crofelemer，FDA 在延长审评时限方面与Salix 制药公司进行了充分的沟通。但也正
是这两次审评时限延期，最终成就了美国第二例植物药的出现。其实，在FDA 接受Crofelemer
的NDA 申请后，Salix 制药公司与FDA 的争论焦点就集中在Crofelemer 是否应该被视为“植物
药”，以及“Crofelemer 活性成分的生产和控制”上。
Crofelemer 的专利权所有人Napo 制药公司表示，Crofelemer 是一种经分离、纯化的物质，具
有纯度高等特点，20 年来该药物一直被认为是一种新化学实体（New chemical entity，NCE）。1991～
2011 年间，在与FDA 的重要交流和文件沟通中，Crofelemer 均被各方（包括Salix 制药公司）描
述或视为NCE，而不是植物药。但是，Salix 公司则认为，Crofelemer 是一种植物来源的复杂混合
物，为儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素和表没食子儿茶素等随机排列形成的低聚合物，不能视
为NCE。
尽管Napo 公司对Salix 公司的这一观点十分不满，但是一种药品应采用何种分类方法，最终
却是由FDA 决定的。根据美国植物药指南的相关规定，一种植物药通常指来源于一种或多种植
物材料的复杂混合物，其纯度存在较大差异。最终，FDA 认定Crofelemer 为植物药，并认定其为
一种新分子实体（New molecular entity，NME）药物。
在此之前，FDA 已批准了数百种天然产品或天然来源的新药，并被视作NCE。例如，由洋
地黄中提取的地高辛，从金鸡纳树皮中提取的奎宁，从颠茄植物中提取的阿托品，以及植物来源
的紫杉醇、薄荷脑、吗啡、阿司匹林等。根据FDA 植物药指南的规定，任何经过高度纯化（如
地高辛）或化学修饰的天然物质（如青蒿素），均不能被视作植物药。2006 年FDA 批准的第一例
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植物药Veregen，是含有专利配方的混合物，但这些植物化学物质则来自于部分纯化的绿茶水提
取物。因此不难看出，FDA 对Crofelemer 归类的认定，是与美国植物药指南相一致的，而多次的
审评延期也确保了美国植物药审评的正确性。
Crofelemer 带来的新启发
从1996 年美国起草第一稿《植物药产品指南》草案开始，到2004 年6 月FDA 正式发布针
对植物药的指导文件《植物药产品指南》，FDA 用了8 年时间建立植物药审评制度。虽然该制度
对植物药的审评并未给予注册条件的放宽，但却从制度上承认了植物药是药品这一事实，并为植
物药进入美国医疗报销系统创造了可能。
2006 年，FDA 批准第一例植物类处方药Veregen（儿茶酚）用于局部治疗由人类乳头瘤病毒
（HPV）引起的生殖器疣。虽然这只是一例外用制剂，但却是美国植物药历史上的一个里程碑。
在《植物药产品指南》发布8 年后，FDA 批准了第一例口服植物药，给药途径由外用转为口服，
这让业界对FDA 在植物药产品审评方面的能力更加深信不疑，尤其对于Crofelemer 这样一个一
直被视作NCE 看待的产品。FDA 最终的裁定，不仅是对Crofelemer 植物药身份的认定，也标志
着其在植物药审评掌控上愈加成熟。
Crofelemer 获批，也为我国中药企业在美进行植物药注册，提供了一些新思路：
1.重视处方选择等基础研究工作
鉴于美国国民对西医理论及单一纯化药物的认可，我国企业选择在美注册的药物品种时，应
尽量选择简单品种，原材料越少越好。Veregen 和Crofelemer 的原料均只有一种。对于原药材较
多的复方品种，处方药材种类越少，越容易比较分析每一味成分的作用机制。应尽可能了解每种
药材的有效成分，以便说服FDA。
即使药材中的成分不明，也必须保证其药效以及制剂生产的稳定性。根据FDA 植物药指南
的相关规定，申报者不必确定活性成分（FDA 建议，如果可行的话应该确定活性成分）；即使申
报者最终在NDA 中确定了活性成分，在新药临床研究阶段也不要求必须确定活性成分，可以对
一种植物药产品进行组合分析，而不必对每种成分都进行作用机制研究。但是，对于这样的品种，
企业应加强与FDA 的沟通。
2.重视植物药专利保护作用
Crofelemer 的相关专利所有权归属于Napo 制药公司，凭借这一专利权，不管Crofelemer 未
来的销售情况如何，Napo 制药公司都将从中受益。据了解，Crofelemer 的专利保护期可一直持续
到2018 年。在其注册申请中，Crofelemer 作为一种NME，根据规定可在美国获得为期5 年的市
场独占期。
另外，根据1984 年美国发布的《Hatch-Waxman Act》规定，产品、使用方法和制造方法专利
在一定条件下可以申请延长专利期，但专利的延长时间最长不超过5 年；当有效专利的时间超过
14 年时，该药的专利不能申请延长，同时有效专利的时间加上延长时间不能超过14 年。因此，
Crofelemer 作为一种NME，未来仍可获得不超过5 年的专利期延长，这意味着未来10 年，将可
能出现该产品独霸市场的局面。而这一切，都将归功于Napo 公司最初申请的专利。由此可见，
企业在产品立项研发阶段，就应重视专利保护的重要作用。
3.重视产学研的一体化作用
一种药品的成功研发，包括有效成分确定、疗效确证、制剂工艺开发、临床研究、注册审批
直至上市，往往会经历数十年的发展，而中途一旦放弃，则很有可能见不到产品成功上市的那一
天。植物药也是如此。
对于Crofelemer 上市，Napo 公司与Salix 公司之间的分歧仍然存在，最终如何分享Crofelemer
创造的市场成果，还不得而知。但专利的存在，将成为两个公司不得不继续合作的理由。这不禁
让人联想到绿茶提取物的发展。
绿茶提取物的功效最初由我国学者发现，并以论文形式在国际期刊发表。然而，该产品的后期研发工作却由日本、德国等多方完成，并最终在美国上市，成为FDA 批准的第一例植物药。
其他如紫杉醇等也是如此。忽略基础研究与产业化联系的结果，便是为外人苦做嫁衣。因此，我
国企业应重视产学研一体化作用，在深入开展产品研究的基础上，夯实品种的产业化推广工作。
整体来看，Crofelemer 的获批，在一定程度上促使美国植物药注册迈入了一个新的阶段，让
人们看到了美国FDA 在植物药审评工作上所取得的新进步，也为我国企业在美进行产品注册注
入了更多的信心。我们相信，随着我国中药制剂企业实力的增强，会有更多优秀的企业和产品，
加入到FDA 植物药注册申报的队伍中去。
相关链接：
Crofelemer 的获批历程，
见证了FDA 植物药注册审评上的成长与成熟
巴豆属植物lechleri 是南美洲西北部的常见植物，在1994 年FDA 发布《膳食补充剂健康与
教育法案》(简称DSHEA)之前，该植物就已被用于多种产品的生产；在FDA 启动新膳食成分上
市前通知程序时，该植物曾被列入犹他州天然产品联盟递交给FDA 的传统膳食成分目录中。
lechleri 乳胶中的成分比较复杂，含有生物碱类、二萜类、木脂素类、酚类、植物甾醇类、原
花青素类、类固醇和鞣质等物质，而Crofelemer 是一种从胶乳中纯化得到的原花青素低聚物。早
在20 世纪90 年代，Shaman 制药公司（现已破产）就向FDA 提交了IND 申请，并申请了相关专
利；2002 年，Crofelemer 的相关权利被Shaman 公司创始人兼CEO Lisa Conte 新创办的Napo 制
药公司购买；2008 年，Salix 制药公司从Napo 公司获得授权，继续开展Crofelemer 药品注册的相
关工作。
2011 年12 月，Salix 公司向FDA 递交了Crofelemer 的NDA 申请。鉴于Crofelemer 治疗疾病
情况的重要性，即符合FDA 规定的“药物体现了疾病治疗上的重大进步，或为尚无合理疗法的
疾病提供了一种新的治疗方法”的要求，2012 年2 月FDA 宣布给予Crofelemer“优先审查”资
格，这意味着FDA 要在6 个月内给予该产品批准或拒绝的决定，即在2012 年6 月前对该产品做
出最终裁定。然而，在2012 年4 月下旬，FDA 延迟审评时间至2012 年9 月5 日；2012 年9 月，
FDA 再次将审评时间延迟至2013 年一季度末。
2012 年12 月31 日，FDA 批准Crofelemer 上市，而该产品得以在2012 年公历年的最后一天
完成注册审评工作，与FDA 的积极努力应该是分不开的。对于FDA 的这一决定，美国的各种草
药或制药团体均给予了充分肯定。
据Salix 公司预计，Crofelemer 最早可于2013 年初上市。其中，Salix 公司负责产品在美国市
场的销售，生产则委托总部位于印度的Glenmark 制药公司进行。在FDA 公布Crofelemer 获批决
定后，Salix 公司的股票市值增长了3.4%，目前Salix 公司已先行支付Glenmark 公司1500 万美元
作为合作协议的首拨款。据彭博社分析，2013 年Crofelemer 可为Salix 公司带来1800 万美元的销
售收入，2014 年该数字可增长至2600 万美元。

chenkaiyi

你觉得中国已经准备好了吗？哎，我们的中药啊。。。。。。。。。。。

归晚光华

我觉得我们中药远远没有准备好呢 好无奈呢